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SightCity Forum 2026: Block zu genetischen Erkrankungen: Gendiagnostik und Therapien bei erblichen Netzhauterkrankungen

07.10.2026 94 min

Video zur Episode

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Zusammenfassung & Show Notes

Im Block zu genetischen Erkrankungen erklärt der Humangenetiker Prof. Dr. Hanno J. Bolz, wie genetische Beratung und Diagnostik bei erblichen Augenerkrankungen ablaufen und was neue Verfahren wie die Long-Read-Genomsequenzierung leisten.
Die Augenärztin Prof. Dr. Sandra Liakopoulos zeigt, wie erbliche Netzhauterkrankungen erkannt werden und welche Therapien es gibt oder in Sicht sind. Beide beantworten Fragen aus Publikum und Chat. Ein Forumsbeitrag von der SightCity 2026, der keine ärztliche Beratung ersetzt.

**Block zu genetischen Erkrankungen**
Forumsbeitrag | SightCity 2026 | aufgezeichnet am 29. Mai 2026

Mit: Prof. Dr. Hanno J. Bolz, Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik, Ingelheim, und Prof. Dr. Sandra Liakopoulos, Augenklinik des Universitätsklinikums Frankfurt

Der Vortrag ersetzt keine ärztliche Beratung. Angaben zu Studien und Zulassungen geben den Stand vom Mai 2026 wieder.

Begrüßung und Einführung: Humangenetik bei erblichen Augenerkrankungen (00:00:00)
Prof. Bolz stellt sich und die Arbeit einer humangenetischen Abteilung vor: Ärztinnen und Ärzte, Wissenschaftler und technische Assistenz arbeiten zusammen, Beratung gibt es vor Ort und zum Teil per Video. Ein Verzeichnis der Beratungsstellen führt die Gesellschaft für Humangenetik.

Genetische Beratung, Stammbaum und Wege zur Diagnostik (00:07:44)
In der Beratung werden Befunde gesichtet und ein Stammbaum über meist drei Generationen erhoben. Er gibt Hinweise auf den Erbgang, etwa autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv. Zum Weg in die Diagnostik sagt Bolz:
- Gesetzlich Versicherte kommen per Überweisung in die Beratung; die genetische Diagnostik ist Kassenleistung.
- Jede Ärztin und jeder Arzt kann die Diagnostik bei einer klinischen Diagnose veranlassen, das Budget wird nicht belastet.
- Vorhersagende (prädiktive) Tests bei Gesunden erfordern eine humangenetische Beratung.
- Privat Versicherte sollten die Kostenübernahme vorab klären.

Warum die Genetik der Netzhaut so komplex ist: vom Gen-Panel zum Genom (00:17:11)
Am Sehen sind Tausende Proteine beteiligt, Hunderte Gene können bei einem Defekt eine Netzhautdystrophie auslösen. Bolz erklärt DNA, Exons und RNA und zeichnet die Entwicklung nach: von der Untersuchung einzelner Gene über Gen-Panels und Exom bis zur Sequenzierung des ganzen Genoms. Als Beispiele aus der eigenen Arbeit nennt er ein neu beschriebenes Gen für einen Taurin-Transporter und das Gen CEP162.

Wenn nichts gefunden wird: Long-Read-Sequenzierung und Syndrome (00:32:29)
Bei unklaren Befunden zählt, wann und mit welcher Methode untersucht wurde. Die Long-Read-Genomsequenzierung liest sehr lange Abschnitte und kann zeigen, ob zwei Mutationen von beiden Elternteilen stammen, ohne dass Proben der Eltern nötig sind. Das ist zum Beispiel für die RPE65-Gentherapie wichtig. Am Alström-Syndrom zeigt Bolz, dass eine genetische Diagnose auch auf weitere Organbeteiligungen hinweisen kann.

Fragen an Prof. Bolz (00:42:03)
Lohnt sich eine erneute Analyse nach einigen Jahren? Laut Bolz hängt das vom Einzelfall ab, bei unklaren Befunden kann es sinnvoll sein. Weitere Themen: Long-Read-Sequenzierung in Österreich, Genetik beim Glaukom, Taurin, LHON und die dominante Optikusatrophie.

Seltene Netzhauterkrankungen: Diagnostik und Zentren (00:53:03)
Prof. Liakopoulos erklärt, warum die Erkrankungen oft spät auffallen: Die Sehverschlechterung kommt schleichend. Zur Diagnostik gehören Anamnese, Funktionstests, Elektrophysiologie und Bildgebung wie OCT und Autofluoreszenz. Sie stellt die Zentren für seltene Erkrankungen an den Unikliniken und das Deutsche Referenznetzwerk vor und beschreibt den Ablauf in der Spezialsprechstunde.

Therapien: Gentherapie, Optogenetik, Tinlarebant und Hilfen im Alltag (01:10:37)
- Gentherapie: Für Mutationen im Gen RPE65 gibt es eine zugelassene Therapie; weitere Studien laufen.
- Optogenetik: Andere Netzhautzellen sollen lichtempfindlich gemacht werden; laut Liakopoulos ist die Zulassung in den USA beantragt.
- Tinlarebant: Tablette bei Morbus Stargardt, die das Fortschreiten bremsen soll; der Zulassungsantrag in den USA wurde im April 2026 gestellt.
- Auch ohne Therapie sinnvoll: augenärztliche Kontrolle, Hilfsmittel, KI-gestützte Brillen, Selbsthilfe.
- Informationsquellen: se-atlas, Orphanet, ClinicalTrials.gov.

Fragen aus Publikum und Chat (01:26:32)
Themen sind Patientenregister für klinische Studien, etwa bei PRO RETINA und an Unikliniken, Morbus Best, die Vererbung bei LHON und die Frage nach einer Netzhauttransplantation, die es bislang nicht gibt.

Weitere Informationen und das vollständige Transkript: https://sightcity.net/f033003

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Transkript

Herzlich willkommen zum Mitschnitt des Forums vom 29.05.2026: „Block zu genetischen Erkrankungen“. Referenten: Prof. Dr. Hanno J. Bolz, Prof. Dr. med. Sandra Liakopoulos und Dr. med. Max Gerhardt. Viel Spaß mit dem Vortrag! über erbliche Augenerkrankungen und so den Fokus aber auf erbliche Netzhauterkrankungen, einfach aus dem Grund, weil es da am meisten – weil es am häufigsten ist und wir da wirklich sehr weitreichende Erfahrung haben. Und ich werde viel auch auf technische Aspekte oder teilweise auf technische Aspekte eingehen. Das ist nicht für jeden sicherlich gleich gut verständlich, naturgemäß ist der Kenntnisstand immer sehr unterschiedlich. Das ist aber, glaub ich, auch okay, also da kann man dann zum Teil auch sicherlich weghören, 'ne kleine Pause machen, wenn das zu sehr ins Detail geht. Aber es ist doch oft kein Nachteil, 'ne ungefähre Vorstellung davon zu haben, was wir so machen, auch wenn Sie als Betroffene an einer Diagnostik zum Beispiel interessiert sind und dann mit den Ärzten sprechen, weil erfahrungsgemäß ist es oft so, dass die Patienten sehr schnell eben auch zu Experten werden für ihre eigene Erkrankung und Ärzte eben mit diesen seltenen Erkrankungen ja nicht so häufig konfrontiert sind und dann das Wissen auf Patientenseite eben auch deutlich weiter häufig geht. Ja, zu meinem Hintergrund: Ich bin ärztlicher Leiter der humangenetischen Abteilung bei Bioscientia, das ist ein Diagnostikunternehmen in Ingelheim, also gar nicht weit von hier, in der Nähe von Mainz, gehört zu einem australischen Mutterunternehmen, Sonic Healthcare. Das ist ein ärztlich geführtes Unternehmen, also alle Bereiche sind da von Ärzten geleitet, was, denk ich, wichtig ist. Und die Zielsetzung oder was dort gemacht wird, ist eben Diagnostik, nicht nur Humangenetik, auch viele andere medizinische Diagnostik, aber unser Bereich sind eben die Erbkrankheiten. Ich bin als apl. Professor auch noch am Uniklinikum Köln tätig, war dort auch viele Jahre Vollzeit und hab dort und vorher in Hamburg an der Identifizierung vor allen Dingen von Krankheitsgenen geforscht. Das machen wir heute immer noch ein bisschen. Ich komm nachher da auch darauf, wie technisch bedingt eigentlich Diagnostik und Forschung heute auf gleichen Ebenen arbeiten, mit den gleichen Mitteln arbeiten und man deshalb das gar nicht mehr immer so trennen kann. Das heißt, unbekannte neue Sachen können wir auch – die können uns auch bei der Diagnostik über den Weg laufen. Also das greift sehr ineinander, und die molekulare Diagnostik profitiert durchaus davon, wenn man da auch wissenschaftlich dran arbeitet oder gearbeitet hat. Dass diese PacBio- Firma, die hier noch genannt ist – ich komm nachher noch auf 'ne bestimmte Technik der Genomsequenzierung, mit denen arbeiten wir sehr eng zusammen, weil wir diese – diese Technik in die Diagnostik eingeführt haben. Frau Professor Liakopoulos kommt auch gerade, hallo. Sehr gut, wir sind zu zweit schon jetzt. Und deshalb sei das hiermit genannt, da arbeiten wir eng zusammen. Und ich geh auf so einige Aspekte genauer ein. Nachher haben wir ja wahrscheinlich sogar ein bisschen mehr Zeit für Fragen, weil wir heute nur zwei statt drei Vorträge haben. Ein paar Fragen greif ich aus der eigenen Erfahrung schon auf und nenne die, was so die Hauptpunkte in der genetischen Beratung und Diagnostik sind, was wir für Fragen an Patienten und Familien haben, aber auch, was Patienten von uns gerne wissen wollen, welche Hoffnungen sich mit einer Diagnostik verbinden. Und dann gehe ich, wie gesagt, ein bisschen auch auf Technik und Hintergrund der genetischen Diagnostik ein, nenne auch einige Beispiele, und da werden wir vielleicht auch im Anschluss ja noch drauf kommen, wenn Sie jetzt Fragen ganz spezifisch haben zu bestimmten Erkrankungen. Und dann, wie eben schon genannt: Wissenschaft spielt immer dabei eine Rolle. Wir kennen diese Gene, die wir testen, die Erbanlagen, nur, weil sie mal auf wissenschaftlicher Basis – Diese Gene, die wir testen, die kennen wir halt auch nur, weil sie mal auf wissenschaftlicher Basis identifiziert worden sind. Ja, die Bahn macht das oft zwei- oder dreimal, ich tipp jetzt auf zweimal und mach einfach weiter, sonst wart ich vielleicht auf eine Pause. Ja, einfach so als Beispiel: Es gibt viele humangenetische Abteilungen an Universitäten oder auch im niedergelassenen Bereich in Deutschland. Ich hab jetzt mal unsere als Beispiel genommen, einfach damit man 'ne Vorstellung hat, wer da so arbeitet, welche Fachbereiche da vertreten sind. Und bei uns sind es etwa 100 Mitarbeiter, 10 Ärzte – es gibt also einen Facharzt für Erbkrankheiten, für Humangenetik –, und 30 Wissenschaftler, also in der Regel Biologen, aber auch Biochemiker zum Beispiel, die sich dann damit beschäftigen, die Dinge, die wir analysiert haben, also in der Regel die Gensequenzen, den Gencode, auszuwerten und das dann zu interpretieren, was das jetzt für die Erkrankung, für den Patienten im Einzelnen bedeutet. Viele technische Assistenten, BTAs, MTAs im Labor, die dann die – sozusagen im Nasslabor die Analysen durchführen, die Plattformen beladen mit den Proben, aus dem Blut die DNA herausholen, das Erbmaterial, damit die Analyse überhaupt laufen kann. Dann natürlich ein Sekretariatsbereich, Administrationsbereich, wo die Patienten aufgenommen werden, Probeneingang für viele Proben, die auch von außen zu uns kommen. Also da komm ich auch gleich noch drauf: Viele Proben werden uns zugeschickt, wir sehen nicht jeden Patienten, obwohl es immer gut ist, wenn man sich den relativ gut vorstellen kann. Das heißt, viele Angaben sind auch immer wichtig zu haben, wenn man 'ne Testung durchführt. So wird's, glaub ich, selten oder nie so komplett funktionieren, dass man einfach testet und überhaupt nicht weiß, worum's geht. Man braucht immer Hintergrundinformationen, KI und so weiter hin oder her, aber man muss schon immer auch ein bisschen was über den Menschen wissen. Und wenn wir 'ne humangenetische Beratung vorab durchführen – das ist der nächste Punkt –, dann sehen wir die Patienten oder Familien eben auch und stellen dann auch gezielt Fragen. Und in unserem Fall machen wir das vor allen Dingen in Ingelheim an dem Hauptsitz, dann aber auch in Mainz, Hamburg, Worms haben wir Sprechstunden. Und es gibt in ganz Deutschland – und da gibt es auch von der Gesellschaft für Humangenetik ein Verzeichnis, wo man schauen kann, wo man denn hingehen kann. Das ist oft nach meiner Erfahrung bei Patienten oder für Patienten schon oft nicht so einfach, dass man erst mal weiß, dass es so was gibt, wo kann ich hingehen, wie melde ich mich da an und so weiter. Deshalb komme ich auf diese formalen Sachen gleich auch noch ein bisschen zu sprechen. Ja, Diagnostik: Da führen wir eigentlich alle Methoden durch. Ich geh nachher ein bisschen auf die molekularen Methoden, molekularen Methoden ein. Bei uns geht es eigentlich immer um Molekulargenetik, nicht Chromosomenanalyse unterm Mikroskop oder so, das ist viel zu grob, sondern wirklich der Gencode, der da analysiert wird. Und da haben wir eigentlich alle Möglichkeiten, das zu untersuchen. Und die Indikationen, die wir untersuchen, bei uns sind alle erblichen Erkrankungen, und wir haben einen gewissen Schwerpunkt eben für die Augenerkrankungen und für die sensorischen Erkrankungen. Und Beratung führen wir normalerweise vor Ort durch. So was geht auch per Video, eigentlich bietet sich das häufig an, das zu machen. Körperliche Untersuchung ist häufig auch dabei. Wenn's jetzt zum Beispiel um 'ne RP geht, ja, braucht man das gar nicht unbedingt, kann man das sozusagen auch auf dem Telekommunikationsweg machen. Aber auch – es macht Sinn, das zumindest nach einem initialen Termin vor Ort zu machen. Befundmitteilung kann man dann auch per Video machen, wenn 'ne Testung durchgeführt wurde. Und wenn's gar nicht anders geht, gibt's eben die Möglichkeit, das auch komplett über diesen Weg zu machen. Also da ist auch einiges in der Entwicklung, aber es ist eher noch so 'ne Lösung, auch aus formalen Gründen, die man als Ausweichlösung nimmt, dass man's per Video macht. Ansonsten sucht man eigentlich in der Regel so 'ne Sprechstunde auf. Und ja, was macht man bei der genetischen Beratung? Es werden erst mal Befunde gesichtet. Ich hab noch gar nicht gefragt – bei einigen weiß ich's, die ich sehe und kenne, aber wie viele waren denn schon mal in der genetischen Beratung von Ihnen? Sind da einige? Hab ich erwartet, schon einige, genau. Und dann kennen Sie das sicherlich auch, dass man im Vorwege gefragt wird: Was gibt's für Befunde, können Sie uns vorab Kopien zuschicken und so weiter? Weil's ja schon oft darum geht, auch um mehr oder weniger klare Diagnosen, dass sich der beratende Humangenetiker erst mal ein Bild machen kann und auch mal durch sehr umfangreiche Befunde durcharbeiten muss. Ist immer ganz gut, wenn man die vorher hat. Ansonsten sichtet und bespricht man das auch in einem Beratungsgespräch dann vor Ort. Und so 'ne Beratung kann schon eine bis anderthalb Stunden häufig dauern, je nachdem. Manchmal sind es auch ganze Familien, und je nachdem, wie komplex die Erhebung da ist, kann das länger dauern. Das führt mich zum Punkt der Familienanamnese. Es werden Stammbäume erhoben, also die Familiengeschichte, eigentlich so meistens mindestens über drei Generationen. So ein Stammbaum wird grafisch dann aufgemalt – die in der Beratung von Ihnen waren, kennen das –, auch um es zu visualisieren und ja, abzubilden. Und dann auch für die Diagnostik ist das wichtig, komm ich auch gleich noch drauf. Und man versucht dann schon – und darauf war man früher viel mehr angewiesen, als man viel weniger im Labor testen konnte –, man versucht schon, durch die Familienanamnese, den Stammbaum, einzuschätzen, worum es geht und wie die Vererbung vielleicht funktionieren könnte. Früher waren wir darauf fast angewiesen, weil wir auch nicht viel wussten über Gene und wirklich viel testen konnten. Aber danach kann man schon das Risiko einschätzen und kann, wenn man 'ne molekulargenetische Diagnostik macht, dann – ich weiß gar nicht, steh ich eigentlich davor? Sonst geh ich mal ein Stück zur Seite – kann man, wenn man die Ursache gefunden hat, dann auch viel präziser etwas dazu sagen, was Wiederholungsrisiko angeht oder weitere Symptome, die zu erwarten sind. Darauf komm ich aber bei einigen Beispielen nachher auch noch. Die Stammbäume malen wir, wie gesagt, auf mit Quadraten für männliche Personen, Kreisen für weibliche Personen. So 'ne Querverbindung kennzeichnet dann 'ne Partnerschaft, dann die Kinder immer in der nächsten Ebene drunter gezeichnet. Schwarz ausgefüllt bedeutet: von einer bestimmten Erkrankung betroffen. Und dann kann man schon davon ableiten, wie sich etwas wahrscheinlich vererbt. Im Beispiel hier links gezeigt sehen wir, dass Betroffene in jeder Generation auftreten, beide Geschlechter betreffen. Das ist dann häufig bei dem autosomal-dominanten Erbgang der Fall. Da gibt's zum Beispiel bei Retinitis pigmentosa einige häufigere Gene wie Rhodopsin zum Beispiel. Und wenn man so etwas weiß als Familiengeschichte, dann ist das schon etwas, worauf man auch die Auswertung der heute sehr weitgehenden Analysen einstellen kann. Man muss schon auch ein bisschen wissen, nicht nur welche – um welche Erkrankung geht es, also welche Gene schaue ich mir an, sondern auch: Welche Gene haben welchen – folgen welchem Erbgang, wenn sie einen Defekt aufweisen? Und dann ist es schon wichtig zu wissen: Was hat der Patient klinisch, wie sieht eigentlich sein Familienhintergrund aus? Das ist bei einigen Stammbäumen schon völlig klar, welchen Erbgang wir suchen. Da können wir auch rezessive Gene hier im linken Beispiel auch außen vor lassen, erst mal um es einzuengen und auch nicht alles Mögliche zu sehen, was wir vielleicht gar nicht sehen wollen oder auswerten wollen. Auf der rechten Seite ist das dann mal gezeigt, was wir auch oft sehen: eine autoso- mal-rezessive Erkrankung, gesunde Eltern und dann ein Kind betroffen oder mehrere, je nachdem, wie viele Kinder es gibt. Dann irgendwann sieht man das, sonst höchstens bei Geschwistern. Aber das ist auch schon etwas, was dann oft nicht klar ist, bevor Patienten kommen, dass, wenn es vorher in der Familie gar nicht aufgetreten ist, es trotzdem 'ne reine Erbkrankheit sein kann. Das ist bei den rezessiven Formen – RPE65 als Beispiel – ist das ja häufig so. Wenn die Familien sehr groß sind oder es sehr viele Geschwister sind, dann ist es wahrscheinlich, dass dann noch mindestens ein weiteres betroffen ist. Aber bei kleinen Familien ist es oft dann wirklich nur sporadisch. Das ist da nebenbei auch noch der häufigste Erbgang bei den Augenerkrankungen und auch vor allen Dingen bei den Netzhautdystrophien. Besonderes Risiko ist, wenn 'ne Blutsverwandtschaft der Eltern vorliegt, und dann sehen wir das. In solchen Ländern zum Beispiel des Nahen Ostens, Mittelmeerbereich und so weiter sehen wir auch ansonsten seltene rezessive Erkrankungen gehäuft, und dann eben auch inklusive dieser Netzhautdystrophien. Und deshalb ist auch zum Beispiel die Angabe, ob die Eltern blutsverwandt sind, durchaus relevant. Andersrum ist es so: Bei den Analysen, die wir heute durchführen, sehen wir das eigentlich auch, also man sieht, wenn man sehr viel gemeinsam von beiden Eltern geerbt hat. Aber trotzdem fragt man das natürlich. Ja, wie sind jetzt so die Wege, wie man überhaupt zu uns kommt? Häufig ist es so – das trifft wahrscheinlich auch bei Ihnen zum Teil zu –, dass Sie einfach selber auch auf die Suche gegangen sind und dann zum Beispiel im Internet finden, wo es Beratungsstellen gibt. Dann kann man sich überweisen lassen. Es ist durchaus einfacher, wenn man gesetzlich versichert ist, weil man den Anspruch sowohl auf die Beratung als auch auf 'ne genetische Diagnostik hat, wenn die indiziert ist, über einen Ü-Schein, also sich zur Beratung überweisen lässt, der ganz normale gelbe Muster-6-Ü-Schein wird er genannt. Und dann in einer humangenetischen Beratung werden die eben genannten Aspekte adressiert, und dann kann man eine molekulargenetische Diagnostik durchführen lassen als Patient, wenn man das möchte, muss dann eine Einverständniserklärung unterschreiben. Und wenn dann das Ergebnis vorliegt, wird das auch von einem Humangenetiker erläutert. Also man will es eben vermeiden – dann wird es natürlich auch ausgehändigt, das Ergebnis, als Befund, der sehr technisch gehalten ist, also durchaus nicht selbsterklärend, aber alle harten Daten enthält: welche Plattform, welche Analysen wurden gemacht, welche Parameter erreicht und so. Aber bevor man das eben aushändigt, wird es erläutert, weil man eben vermeiden will, dass Patienten sich damit hinsetzen, dann googeln oder so, um daraus irgendwie schlau zu werden und eventuell falsche Schlüsse zu ziehen. Also die Erläuterung des Befundes ist natürlich wichtig. Dann sind die Wege auch häufig so, dass die augenärztlichen Kollegen in die Humangenetik überweisen, weil sie den Verdacht haben auf eine erbliche Augenerkrankung, auch auf dem gleichen Wege wie eben geschildert. Und vorn auch schon angesprochen: Es kann auch durchaus Sinn machen, dass, wenn in einer Netzhautdystrophie-Sprechstunde zum Beispiel an der Universität der Verdacht auf RP besteht, was per se ja meistens erblich bedingt ist, dass dann erst mal eine Blutprobe nach kurzer Besprechung mit dem Patienten an die Humangenetik ins Labor geschickt wird und dann erst eine genetische Beratung durchgeführt wird, wenn man weiß, worum es ganz genau geht. Das kann auch durchaus Sinn machen, also ist ein gangbarer Weg, wo dann das Gutachten erst mal an den einsendenden Augenarzt geht und der dann sich darum kümmert, dass dann die Humangenetiker für die Erläuterung wieder dazugenommen werden. Das ist dann, wenn man nur eine Probe erst mal analysieren lässt, dieser Muster- 10-Überweisungsschein. Und der Patient, ganz wichtig, oder die Eltern von kleinen Patienten müssen diese Einverständniserklärung unterschreiben nach dem Gendiagnostikgesetz. Ja, wichtige Fakten, weil es da auch immer noch so hartnäckige Mythen gibt, die sich halten: Ein Augen-, ein Arzt, auch ein niedergelassener, jeder Arzt kann einen Ü-Schein ausstellen, und das Budget der Ärzte wird nicht belastet. Da werden Ärzte häufig auch vielleicht mal nicht ganz ungern im Unklaren gelassen, um da auch so 'ne gewisse Unsicherheit für teure Analysen bestehen zu lassen. Das Budget wird aber nicht belastet. Jeder Arzt kann das ohne Bedenken ausstellen, einen solchen Überweisungsschein, eine solche Diagnostik veranlassen. Das kann eben auch jeder Arzt, wenn es nicht vorhersagend ist, also bei Gesunden zukünftig auftretende Erkrankungen zu diagnostizieren, das ist prädiktiv, da muss ein Humangenetiker eingebunden werden. Ansonsten, zur Absicherung einer klinisch feststellbaren Diagnose, ist es nicht notwendig. Da wird das Gendiagnostikgesetz manchmal auch zu restriktiv verstanden und resultiert in Unsicherheit, dass Ärzte sich nicht trauen, das als Kliniker zu veranlassen. Ist aber – ist aber kein Problem, ja. Dann die Fragen, mit denen wir eigentlich immer konfrontiert werden, aber – welche Bedeutung eine genetische Analyse hat, welche Hoffnungen sich damit verbinden: Das ist ganz häufig erst mal ganz profan, dass man eine Diagnose klären will. Die Diagnosen sind oft nicht ganz klar, gerade wenn es komplexere Erkrankungen sind, syndromale, mit vielfältigen Symptomen, dass man dann erst mal wissen möchte: Was ist das überhaupt, oder wo kommt das her, oder ist es ein Impfschaden? Früher, auch gerade als man weniger untersuchen konnte, war so etwas – stand es viel häufiger im Raum. Oder war es 'ne Infektion während der Schwangerschaft oder so? Dann kann man so was natürlich klären. In dem Moment, wo man einen Gendefekt identifiziert hat, kann man andere Sachen ja ausschließen. Ein eindeutiger Gendefekt ist 'ne ganz klare Sache von der Interpretation her. Das Wiederholungsrisiko kann man dann – je nachdem, wie sich ein solches Gen verhält, das ist bekannt, kann man davon den Erbgang ableiten und auch für zukünftige Kinder zum Beispiel das Risiko sehr spezifisch dann benennen. Und ein Punkt, den Frau Professor Lia- kopoulos nachher auch noch anspricht, ist so Therapie, also was bedeutet das heute, was für Therapien gibt es da, in welche Richtung bewegt sich das. Aber auch prophylaktische Maßnahmen – komm ich nachher auch noch auf ein Beispiel – sind auch wichtig. Also manchmal ist es relativ einfach, wenn man weiß, worum es geht, schon einige Maßnahmen zu treffen und auch zu wissen, welche Ärzte man noch mit einbindet. Ja, der Hintergrund unserer Arbeit und warum wir heute darüber sprechen, ist, dass das bei uns ein Schwerpunkt ist, dass wir uns mit sensorischen Erkrankungen beschäftigen, auch mit Hörstörungen. Häufig ist das ja kombiniert, nicht nur beim Usher-Syndrom, dass wir beide sensorischen Systeme in der Dysfunktion haben, und das ist halt ein Bereich, mit dem wir uns dann eben auch sehr intensiv beschäftigen. Warum ist das Ganze jetzt genetisch so komplex oder interessant? Wenn wir uns die Netzhaut angucken, dann ist das ein sehr komplexes Gebilde, wo wir sehr viele Zellen haben, die alle zum Gelingen des Sehens sozusagen beitragen, mit vielen biochemischen, strukturellen Prozessen verhaftet sind. Und all diese Prozesse, alle diese Funktionen werden durch Proteine getragen, und Proteine sind durch Gene kodiert. Weil das so komplex ist – wir haben ungefähr 20.000 Gene, Erbanlagen, in jeder Zelle, und die kodieren alle für Proteine, sogar zum Teil für verschiedene Proteine. Und in der Netzhaut ist es – weit mehr als ein Protein, es sind Tausende Proteine, die funktionieren müssen, damit das Sehen ja, funktioniert und ein Bild auf der Netzhaut entsteht und ins Gehirn weitergeleitet wird und so weiter. Das heißt, es ist ein sehr komplexer Vorgang, und viele Gene, viele Proteine tragen zum Gelingen bei. Deshalb ist das als Erkrankung auch so komplex. Und ja, hier ist einfach mal die komplexe Netzhautstruktur aufgezeigt. Die meisten Gendefekte wirken sich aus, oder die Gene sind aktiv, in den Fotorezeptorzellen, in Stäbchen und Zapfen, aber nicht nur. Auch im retinalen Pigmentepithel – Stichwort RPE65 – sind Gene aktiv, die wichtig sind, und das ist sehr vielfältig. Man hat, als man die ersten Gene identifiziert hat, mit noch ungleich höherem Aufwand als heute – in den Neunzigerjahren hat es vor allen Dingen Fahrt aufgenommen, aber waren wirklich noch Materialschlachten. Ein Gen zu identifizieren hat Jahre gedauert als Krankheitsgen und sehr Unsummen verschlungen im Forschungsbereich. Und die ersten, die man identifiziert hat, waren eigentlich so die einfachen Kandidaten. Man wusste schon aus der Biochemie, aus der Physiologie sehr gut, welche Proteine im Sehvorgang, in der visuellen Kaskade aktiv sind, und für jedes dieser Proteine gibt's ein Gen. Die wurden dann damals einfach getestet, Peripherin, Rhodopsin, Arrestin und so weiter, und dann hat man sehr schnell die ersten Gene gefunden. Und dann hat man erst in den Jahren, Jahrzehnten danach gefunden: Es gibt immer noch ein Gen, noch ein Gen, noch ein Gen, was verantwortlich ist, und dann auch solche, die für ganz zentrale, in jeder Zelle eigentlich wichtige Vorgänge wichtig sind, wie zum Beispiel der Krebszyklus oder so. Gibt's einige Gene, die werden ausgeschaltet, und die Folge ist nur, in Anführungszeichen, eine RP. Man weiß zum Teil gar nicht genau, warum, obwohl diese Gene in jeder Zelle angeschaltet und gebraucht werden. Aber das, worauf ich hinauswill, ist: Es gibt sehr, sehr viele Gene in allen möglichen Kompartimenten der Netzhaut. Selbst in den Fotorezeptoren gibt es schon Hunderte, die verantwortlich sind, und die musste man erst mal in den vergangenen Jahrzehnten finden. Man kennt sie immer noch nicht alle, aber man kennt schon Hunderte. Und die vielen Funktionen, die eben daran beteiligt sind: nicht nur visuelle Kaskade, sondern auch Ablesung im Zellkern, Transport von anderen Proteinen, wie gesagt so was wie Zitratzyklus, sogar dann Vorgänge im Zellkern und so, alles wichtig. Überall verstecken sich, in Anführungszeichen, RP-Gene, und wir kennen mittlerweile viele und können da 'ne Diagnostik durchführen. Und das führt mich aber auch dazu, dass wir, wenn wir jetzt so auf früher zurückblicken, dass es früher sehr kompliziert war, Diagnostik zu machen. Wenn wir uns genetische Erkrankungen angucken, dann war das früher auch noch sehr aufwendig, überhaupt ein einzelnes Gen oder die Abschnitte durchzulesen – wir sagen: zu sequenzieren –, diesen Code zu lesen. Und dann gibt es Erkrankungen wie die zystische Fibrose, die Mukoviszidose, wo es ein Gen gibt, CFTR, was, wenn es einen Defekt hat, zu dieser Erkrankung führt, aber kein weiteres. Das heißt, wenn man da drin nichts findet, wird's keine Mukoviszidose sein. Das ist völlig anders bei anderen Erkrankungen. Die Regel ist eher, dass wir – hier ist mal die steigende Zahl der Gene, die verantwortlich sind, aufgetragen –, die Regel ist eher, dass wir viele Gene haben, die bei einem Defekt zu einer bestimmten Erkrankung führen. Und wir sehen hier, dass so was wie Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, psychomotorische Retardierung – das ist wirklich am Ende des Spektrums, das sind Tausende Gene, die verantwortlich sein können. Aber bei den Hörstörungen und Netzhautdystrophien sind es immerhin auch Hunderte. Und das erklärt, wenn das früher technisch aufwendig war, dass man nicht viel anbieten konnte, wenn man 'ne Diagnostik betreiben wollte. Und ganz kurz – ich hatte ja angedroht, ich geh so ein bisschen in die Details, ich glaub, wir haben ja eben ein bisschen mehr Zeit –, um darauf einzugehen: Was wir uns anschauen, ist eigentlich diese Nukleotidsequenz, diese DNA- Sequenz, die aus vier Buchstaben – also die vier Verbindungen, um die es da geht, werden mit A, C, G und T abgekürzt. Die schauen wir uns an, lesen die durch und vergleichen die mit der Zielsequenz. Wir wissen, wie der Code jedes einzelnen Gens aussieht, und vergleichen einfach das, was wir beim Patienten gelesen haben, für das Rhodopsin- Gen, für RPE65 und so weiter, mit dieser Zielsequenz und sehen dann, wenn da eine Abweichung ist, und müssen die dann beurteilen: Ist das 'ne Spielart, oder ist das ein krankheitsauslösender Gendefekt? Und hier ist es mal gezeigt. Hier gibt's dann so was, manchmal so 'ne Veränderung, die zu einem Stoppcodon führt. Also immer drei solcher DNA- Bausteine kodieren für eine Aminosäure. Die Aminosäuren werden dann beim Übersetzen ins Protein aneinandergehängt, dadurch entsteht das Protein. Und es kann Signale geben, und es kann Veränderungen geben, die führen zu einem Stoppsignal, sodass keine Aminosäure eingebaut wird, sondern die Proteinsynthese an der Stelle stoppt. Dann hat man kein Protein mehr, dann weiß man ziemlich genau, dass das das Gen oder das Protein eben kaputt macht. Ja, noch ein bisschen in diesen Bereich rein: zur Genstruktur. Aber es ist vielleicht, wenn Sie untersucht worden sind, auch gerade wenn – darauf komm ich nachher noch zu sprechen –, wenn bei Ihnen 'ne Diagnostik gemacht wurde und man hat bisher nichts gefunden, ist es heute immer relevanter, sich anzuschauen: Was wurde denn wann untersucht, wie weitgehend war denn die Untersuchung, was hat man sich angeschaut? Und deshalb gehe ich jetzt auf die Genstruktur noch mal etwas ein, verspreche Ihnen aber, dass ich Sie dann damit auch gleich in Ruhe lasse. Aber vielleicht ist es ja auch ein bisschen interessant. Die Gene sind so aufgebaut: Die allermeisten Gene haben wir in jeder Zelle einmal von der Mutter, einmal vom Vater. Wenn wir das X- Chromosom jetzt mal ignorieren, aber alles, was auf Chromosom 1 bis 22 ist, haben wir in jeder Zelle doppelt. Und da ist die DNA so aufgebaut, dass wir kodierende Abschnitte haben, die sogenannten Exons, das sind mal hier so diese Blocks, als Block dargestellt, und dazwischen haben wir große nicht kodierende Abschnitte. Kodierender Abschnitt heißt: Das wird in ein Protein übersetzt, das wird wirklich dann zusammengefügt, wenn man sich das hier anguckt, in der RNA. Hier oben, das ist DNA, da machen wir die Diagnostik. Die RNA ist das, was wir zum Beispiel aus der Covid- 19-Impfung kennen. Das ist praktisch die reife Nachricht, das, wo dann das nicht Kodierende rausgeschnitten wird, die übersetzt wird ins Protein. Das ist die RNA. Also wird das nicht Kodierende sozusagen entsorgt, dann nur die kodierenden Abschnitte aneinandergehängt, und die werden am Stück ins Protein übersetzt. Das ist die RNA, komme ich nachher noch drauf zu sprechen, auch diagnostisch gewinnt das gerade an Relevanz. Wie gesagt, die Diagnostik machen wir aktuell eher hier oben, auf der genetischen, auf der Gen- ebene und nicht auf der RNA-Ebene. Und das ist dann das, was da am Ende rauskommt: Also die kodierenden Blocks werden in der Zelle aneinandergefügt, wenn die Zelle das Protein neu bilden will, und dann wird durchweg übersetzt. Das nicht Kodierende soll nicht übersetzt werden, deshalb werden diese Blocks ausgeschnitten, aneinandergefügt, und dann wird übersetzt in diese einzelnen Kügelchen, das sollen die Aminosäuren sein, die als Kette ein Protein bilden. Und da hat man immer in jeder Zelle eine Kopie von der Mutter, eine vom Vater, und dann wird das hier gebildet. Wenn man auf einer Kopie 'ne Mutation hat, dann hat 50 Prozent des Proteins diese falsche Aminosäure zum Beispiel drin oder fehlt einfach. Ja, also das hier oben, was jetzt noch mal eingekästelt ist, ist das, was wir in der Diagnostik berücksichtigen. Der Vorteil ist bei diesen kodierenden Abschnitten: Die machen nur 2 Prozent unseres Erbmaterials aus. Also wenn man sich ein Gen anschaut: Nur 2 Prozent sind kodierende DNA, der Rest nicht. Aber die krankheitsverursachenden Mutationen liegen überwiegend in diesen Abschnitten, ungefähr so 85 Prozent, 80 Prozent liegen in diesen Abschnitten, und auf die kann man sich konzentrieren. Das heißt, von den Daten her, alles, was wir da machen, ist das ein viel geringerer Aufwand – auch kein kleiner früher, heute geht es deutlich einfacher –, aber darauf konzentrieren wir uns. Was jetzt immer mehr interessant wird – das nur so am Rande –, ist, dass man auch auf dieser Ebene sequenzieren kann. Wir können auch gucken: Was passiert denn auf dieser – die Message, die praktisch entsteht, diese Nachricht, die hier zusammengefügt wird – entsteht hier ein Fehler durch etwas, was hier vielleicht harmlos aussieht? Was passiert denn hier auf dieser Ebene? Das ist etwas, was wir zunehmend in die Diagnostik dann auch mit reinnehmen. Früher war es eben so – hatte ich schon angesprochen –, war das sehr aufwendig, einzelne Gene zu untersuchen. Das heißt, wir hatten 'ne Diskrepanz dann auch in der Beratung, dass wir sagen konnten: Ja, es gibt schon viele Gene, die man identifiziert hat, aber diagnostisch kann man das nicht anbieten. Jeder einzelne Abschnitt ist wahnsinnig aufwendig zu synthetisieren im Labor anhand der Patienten- DNA und zu sequenzieren, das waren unglaubliche Kosten und war zeitlich nicht machbar, gerade auch, weil es so viele Gene sind, zum Teil sehr große Gene, und so weiter. Und das, was so seit 2010 etwa sehr viel Interesse auch hervorgerufen hat – zu Recht, weil es sehr schnell in die Anwendung gekommen ist –, sind Hochdurchsatztechniken, das sogenannte Next Generation Sequencing, also einfach 'ne neue Form der Hochdurchsatz- lesung praktisch der DNA, NGS abgekürzt, wo man kurze Abschnitte liest, die sozusagen überlappend und hochredundant anhand der Patienten- DNA als Matrize diese Bereiche abdecken, also die kodierenden Abschnitte abdecken. Früher waren das sogenannte Gen-Panels, wo man sagt: Das sind die Netzhautgene, die reichern wir an. Und dann – komm ich gleich noch drauf – heute macht man's großzügiger und nimmt einfach das von allen Genen und liest es dann bioinformatisch aus. Aber wir konnten dann plötzlich alles sehr schnell erfassen. Und darauf komm ich im Anschluss noch kurz. Jetzt haben wir, was vor Jahren unvorstellbar war, die Möglichkeit, ganze Genome, also wirklich alles, das gesamte Erbgut, auch die restlichen 98 Prozent, zu sequenzieren in langen Stücken, in langen kontinuierlichen Abschnitten, also nicht mehr von 250 DNA-Bausteinen, sondern 15.000 bis 20.000. Das hat große Vorteile. Diese Farbkodierung sehen Sie hier, weil wir damit unterscheiden können die Kopie, die ein Patient von seiner Mutter geerbt hat, und die er vom Vater geerbt hat. Ich komm nachher noch für Diagnostik und Gentherapie darauf, was das bedeutet, aber 'ne ganz andere Möglichkeit der Auslesung. Das ist wirklich sehr neu, das haben wir letztes Jahr – erst seit Kurzem laufen gehabt, mittlerweile drückt das sozusagen in die Routine, weil's 'ne ganz andere Qualität gewährleistet. Und diese Stücke, die ich hier zeige, entweder die ganz kurzen oder die langen, sind letzten Endes nichts anderes als diese Gensequenz, die dann der Computer erst mal abgleicht mit der Ziel- sequenz, um zu gucken: Gibt's da irgendwelche Abweichungen, die verdächtig sind, bevor sich ein Mensch dann drübersetzt und das beurteilt? Ja, und dann diese verschiedenen Dimensionen, die man jetzt in den letzten Jahren benutzt. Man hat früher – ja, macht man eigentlich nicht mehr so viel, aber aus Kostengründen – angereichert die Netzhautgene, die man kannte, die kodierenden Abschnitte, hier als IRD, inherited retinal diseases, also als Abkürzung genommen, dann 200 oder 300 Gene, und musste die aber, die sogenannten Gen- Panels, immer aktualisieren. Wenn neue Gene identifiziert wurden, musste man es aktualisieren. Deshalb ist man auch, als auch die Kosten der Produktion von solchen Verfahren immer geringer wurden, ist man eigentlich mehr dazu übergegangen, dass man die Exomanalysen macht, das heißt, alle kodierenden Abschnitte aller menschlichen Gene parallel sequenziert und dann per Bioinformatik nur die Gene abfragt, die interessant sind, zum Beispiel alle Gene für RP. Man hat eh alle sequenziert, oder die kodierenden Abschnitte, aber kann sich das dann mit dem Computer rausfiltern. Und um das noch mal von der Dimension zu zeigen: Früher haben wir Gen-Panels analysiert, das war schon weit mehr – das war der Durchbruch eigentlich, 2010, 2011 herum –, als man vorher machen konnte. Man konnte nur einzelne Gene eigentlich sequenzieren. Dann haben wir ja, große Gen- Panels sequenziert und dann irgendwann sogar Exome, das heißt, alle 20.000 Gene, davon die kodierenden Abschnitte. Und jetzt mittlerweile machen wir Genome, die restlichen 98 Prozent, also riesige Datenmengen auch, wo dann wirklich alles drin ist. Wenn solche Verfahren funktionieren – das sieht man mal hier –, dann kann man damit auch wirklich viel erreichen. Wir haben früher fast nichts diagnostizieren können, und dann hat man durch diese NGS- Anwendung – sieht man hier –, dass man so ungefähr bei, je nachdem, 70 Prozent der Patienten mit RP zum Beispiel die Diagnose findet. Und das hier sind alles einzelne, unterschiedliche Gene, in denen die Ursachen liegen. Da sehen Sie auch, wie komplex das ist, wie viele für sich genommen seltene Gene dann insgesamt dazu beitragen. Das ist ja so das Wesen der seltenen Erkrankungen: Zusammengenommen sind es dann doch eben relativ viele. Ja, und wir können dann natürlich, gerade wenn wir sehr umfassende Verfahren machen wie die Exomsequenzierung oder sogar des gesamten Erbguts, können wir natürlich auch über die bekannten Gene hinausschauen. Das heißt, wenn wir 'ne Genomsequenzierung gemacht haben und es wird heute ein neues RP-Gen wissenschaftlich beschrieben, können wir den Datensatz neu öffnen und können dieses Gen abfragen, was vorher ein unbeschriebenes Blatt war. Das heißt, die Daten liegen dann vor, und man muss gar nicht unbedingt 'ne neue Analyse machen. Und da überlappt es sehr mit Wissenschaft, was ich vorn schon angesprochen hatte, dass wir zum Teil auch neue Sachen finden. Und das ist ein Beispiel, was wir mit den Kollegen von der Gießener Augenklinik hatten: eine Familie mit blutsverwandten Eltern, zwei betroffenen Brüdern mit einer frühen Netzhautdystrophie, eine gesunde Schwester. Und wir haben nichts gefunden in einem Panel bekannter Netzhautdystrophie-Gene und haben dann alle Gene untersucht und haben eine Variante gefunden in einem Gen, was ein unbeschriebenes Blatt war bezüglich Erkrankung, aber sehr gut erforscht war. Das war der Transporter, der dadurch kodiert wurde, der für Taurin, was man vielleicht – wenn man sich bei Red Bull mal 'ne Dose anschaut, dann ist immer ein Gramm Taurin da drin, in diesen Energydrinks. Ist ein typisches Supplement, was man so in Sportlernahrung und so findet. Man weiß mittlerweile auch, dass Taurin für ganz viele Vorgänge der Zelle wichtig ist. Und man wusste, dass, wenn man das in der Nahrung bei Katzen zum Beispiel entzieht, kriegen die 'ne Netzhautdegeneration, die über 'ne gewisse Zeit reversibel ist. Solche Sachen waren bekannt. Und der Transporter, der genetisch kodiert ist bei Menschen, den haben wir hier defekt gefunden, und das war unmittelbar einsichtig. Es gibt mittlerweile ein paar mehr Familien, die damit beschrieben sind. Das Interessante hierbei ist – das ist ein glücklicher, seltener Zufall –, aber Taurin ist billig zu haben, ist sozusagen erprobt, und es konnten dann auch Heilversuche direkt gemacht werden, um zu gucken, ob das funktioniert. Es scheint so, dass sich das günstig auswirkt bei den Patienten, wenn man einfach sehr viel Taurin anbietet, damit es sozusagen in die Zellen gedrückt wird. Also das war eben ein neues Gen, aber auch interessant vom Ansatz. So was kann man nicht planen, aber so was kann auch mal sein. Ja, da ist das gute Taurin, wie man's so auch kaufen kann. Das ist dann wichtig, so was zu publizieren. Wir haben dann kurz danach ein anderes Netzhautgen, CEP162, identifiziert und publiziert, und da ist es immer wichtig, dann auch – auch hier mit der Frau Professor Liakopoulos, nebenbei gesagt, auch noch zusammen, dieses zweitgenannte Gen –, das ist immer wichtig, so etwas dann auch bekannt zu machen, damit es dann auch in der Diagnostik bei anderen Eingang findet. Ist ja ein Gen, was vorher nicht abgefragt wird, da es nicht bekannt war. Also so was, dieser Transfer in die Diagnostik, ist dann erst mal wichtig, dass der gewährleistet wird, damit diese Diagnose nicht verpasst wird, weil es ist immer wichtig, was von der Bioinformatik sozusagen abgefragt wird. Ja, und jetzt so verschiedene Szenarien: Was ist denn, wenn man trotz großer Analyse, wie zum Beispiel so 'ner Exom- analyse, nichts findet? Was sind dann die weiteren diagnostischen Schritte? Und das zeigt hier mal – das sind solche Plattformen hier, diese Long-Read-Genom-Sequencer, damit man mal so 'ne Vorstellung hat. Das sind die von dieser Firma PacBio hier, die diese langen kontinuierlichen Abschnitte lesen. Die haben wir dann vorletztes Jahr bei uns aufgestellt und sind da auch ein bisschen stolz, dass wir das als Erste weltweit diagnostisch eingeführt haben, und haben dann auch gesehen, dass das was bringt, dass wir Sachen finden, die vorher einfach technisch bedingt nicht zu finden waren, selbst mit Genomsequenzierung durch 'ne andere Technik. Und ja, das nur so als Hintergrund. Man kann halt sehr viele Sachen finden, die man vorher rein technisch bedingt einfach nicht sehen kann. Und eine Sache, die interessant ist, die vielleicht auch hier einigen geläufig ist: Wenn wir rezessive Gendefekte identifizieren, dann ist es ja so, dass wir bei einem Patienten zwei verschiedene Mutationen finden. Und die Frage ist dann immer: Sind die wirklich von Vater und Mutter geerbt? Nur dann macht es Sinn, dass zwei Mutationen wirklich von beiden Eltern kommen. Wenn die von einem Elternteil kommen, dann liegen sie auf einer Kopie, dann ist die zweite nicht betroffen, dann erklärt das die Erkrankung nicht. Und so was ist wichtig rauszufinden. Der Weg ging immer so, dass man die Proben der Eltern braucht oder von Geschwistern, aber optimalerweise Eltern, um dann zu schauen: Kommt das von beiden? Und das ist nicht immer einfach. Sind die Eltern verfügbar und so? Das ist ja nicht immer so. Und hier ist das mal – jetzt was für einen Genetiker, um sich dran zu erfreuen, aber ich kann mich daran ein bisschen langhangeln, das zeigen, müssen Sie mir einfach glauben. Das zeigt einfach jetzt diese ganz extrem lang gelesenen Abschnitte des RPE65-Gens, und die Farbkodierung zeigt wieder: Die Informatik, der Computer kann sofort erkennen: Das ist das vom einen Elternteil, das lange Stück, und das ist genau das gleiche Gen, der gleiche Bereich vom anderen Elternteil. Das kann man anhand der vielen Varianten, die da drauf liegen, zuordnen, dass es sich unterscheidet. Dann haben wir einmal hier dies Grün-Braune und einmal in Pink. Und wir haben zwei Mutationen, die auch interessant aussahen. Die eine findet sich nur auf den pinken Abschnitten und die andere nur auf den – ups – auf den grün-braunen hier. Und damit können wir sagen: Das kommt von beiden Eltern. Wir können nicht sagen, was vom Vater und was von der Mutter, aber wir können sagen: Es kommt von beiden Eltern, es kommt nicht nur von einem Elternteil. Und das ist ganz wichtig. Erst mal geht's schnell, das sieht man direkt an dem Patienten selbst, man braucht keine Proben der Eltern zum Beispiel. Und wenn es um RPE65-Gentherapie geht, dann müssen die Varianten eindeutig sein, und es muss auch nachgewiesen sein, dass es wirklich möglichst auf zwei verschiedenen Genkopien liegt. Und wenn die Eltern jetzt verstorben sind, wie in diesem Stammbaum hier, dann hat man oft nur den Patienten. Aber mit diesem Verfahren der ganz langen Abschnitte kann man sehen, ob es auf zwei Kopien liegt, und das hat dann 'ne unmittelbare Relevanz. Da ist man auch fertig und schreibt nicht: Wir haben zwei Sachen, jetzt bräuchten wir die Eltern. Da kann halt sehr viel Zeit dazwischenliegen, wenn's überhaupt klappt, dass man die analysieren kann. Also das ist so ein herausgegriffener Aspekt von diesen neuen Verfahren. Das ist relativ simpel eigentlich, aber das macht einen Riesenunterschied bei der Befunderstellung und Interpretation. Und dann kann so 'ne Gentherapie – darauf gehe ich jetzt nicht weiter im Detail ein – dann auch erst mal genehmigt werden. Ja, also es gibt die Möglichkeit, dass wir eindeutige Ursachen identifizieren, wie jetzt zum Beispiel in diesem Beispiel gerade, zwei Mutationen in einem rezessiven Gen. Das klärt den Erbgang, das Wiederholungsrisiko, und man kann dann schauen, je nachdem, um welches Gen es geht: Gibt es da klinische Studien, was entwickelt sich da an Therapieoptionen und so weiter? Also da hat man was an der Hand. Dann ist es möglich, dass wir eben gar nichts finden in dem, was wir analysieren. Und mögliche Ursachen und Gründe sind zum einen, was ich vorhin schon ansprach oder versucht hab jetzt zu zeigen: Wichtig ist auch: Welche Methode, wann wurde das denn gemacht? Wurde ein Gen-Panel gemacht vor zehn Jahren, wurde 'ne Exomanalyse gemacht? Das war bis vor ein paar Jahren noch am Anfang, da hat man gesagt: Ja, mehr als Exom geht nicht. Jetzt sagen wir: Es geht auch Genom. Wenn dann ein Genom mit der alten Methode – in Anführungszeichen alt, das sind dann ein paar Jahre –, würden wir sagen, wir würden jetzt 'ne Long- Read-Sequenzierung machen, weil wir wissen, dass bestimmte Sachen auch in der Genomanalyse mit der Noch-Standardtechnik oder dominierenden Technik nicht gefunden werden. Diese Long- Read-Analysen sind einfach von der Qualität unschlagbar und finden Sachen, die einfach durchrutschen. Also das ist immer wichtig, wo man dann sagt: Okay, was wurde denn überhaupt gemacht? Dann kann's natürlich immer sein, dass es gar keine genetische Ursache gibt und man da auch nichts finden kann, ja, oder dass man sie eben einfach nicht kennt, nicht erkannt hat, nicht gefunden hat. Wenn es jetzt so ein Gen ist wie der Taurin-Transporter, dann ist das – wenn man da nicht tiefer geguckt hat und da war 'ne Veränderung zu sehen, dann war das kein Krankheitsgen, dann wird's eventuell von so 'ner bioinformatischen Abfrage gar nicht angeboten, und man schrammt dran vorbei. Dabei wurde es durchgelesen und liegt auf der Festplatte als Daten. Ja, und es gibt so ein paar Sachen – deshalb erheben wir auch einen Stammbaum –, es gibt bestimmte Hinweise: dass familiäres Auftreten, also familiäre Häufung, spricht natürlich für 'ne erbliche Ursache, dass beide Augen auch ähnlich betroffen sind, spricht dafür, frühes Auftreten ist ein häufiger Hinweis auf 'ne erbliche Grundlage. Und im Gegenteil, was spricht dagegen? Atypische klinische Zeichen, strenge Einseitigkeit oder starke Asymmetrie und andere Risikofaktoren, die die Netzhaut – bestimmte Medikamente oder so – beeinträchtigen können. Hohes Lebensalter, sehr spätes Auftreten schließt es nicht aus, aber es ist eher damit vereinbar, wenn man nichts findet, dass man auch diese Möglichkeit in Betracht ziehen muss, dass eine Erkrankung nicht genetisch bedingt ist. Danke. Ja, dann kann man auch ein bisschen mehr rausfinden, also einen Blick sozusagen in die Zukunft oder auf zusätzliche Symptome bekommen. Ich hab das hier mal „Ursache plus“ genannt: Mutationen, die zum Beispiel ein Syndrom aufdecken. Das ist oft, aber nicht nur, bei Kindern der Fall, wo sich zusätzliche Auffälligkeiten auch später häufig noch entwickeln können. Und ein Beispiel, was wir immer gerne zeigen, weil wir da auch wirklich mehrere Patienten schon hatten, ist das Alström-Syndrom, wo ganz häufig als Erstes 'ne schwere Netzhautdegeneration, manchmal so wie die Lebersche kongenitale Amaurose imponierend, vorliegt oder auch zusätzlich 'ne Schwerhörigkeit. Und wenn man den Gentest macht, findet man dann häufig die Diagnose in diesem Gen, wo man weiß, dass viele andere Sachen dazugehören: Kardiomyopathie, also 'ne Herzmuskelerkrankung im Kindesalter, Dysfunktion der Leber, andere endokrinologische Erkrankungen wie auch zum Beispiel Diabetes oder Veränderung der Geschlechtshormone und so weiter, Kleinwuchs, Entwicklungsverzögerung. Das alles kann dazugehören, darauf muss man achten. Und damit wird das auch wichtig, dass es multidisziplinär betreut wird, dass also verschiedene, zum Beispiel Kardiologen, verschiedene Ärzte noch dazugeholt werden und, ja, man darauf achtet, welche Symptome eventuell schon da sind. Fettstoffwechselstörungen fallen dann oft erst auf, wenn man danach guckt, können ja aber auch behandelt werden, können ja durch Medikamente behandelt werden, und damit kann man Sekundärschäden auch vermeiden. Und da geht's gar nicht um 'ne Gentherapie, sondern einfach um die Kenntnis: Was liegt hier eigentlich vor, worauf müssen wir achten, und wo können wir Folgeschäden verhindern und auch zum Beispiel durch Medikamente behandeln? Ja, so zusammenfassend ist es so, dass – noch mal zum Formalen zurück – 'ne genetische Testung Kassenleistung ist bei gesetzlich Versicherten. Bei Privatversicherten muss man mit der Kasse die Kostenübernahme erst mal klären. Die Abklärung der genetischen Ursache ist heute, je nachdem, worum's geht, aber oft möglich. Wichtig ist, dass man danach immer mehr auch individuell, personalisiert betreuen kann, wenn man weiß, worum's geht, Beispiel Alström-Syndrom. Dann, unklare Fälle: Ist immer die Frage, was wurde methodisch gemacht? Die Genomsequenzierung mit der neuesten Technik, dem sogenannten Long-Read, diesen langen Abschnitten, kann die Lücken füllen, kann manchmal erstaunlicherweise dann ganz klar die Lösung bringen, obwohl man dachte, man hat eigentlich alles, in Anführungszeichen, schon mal gemacht. Und dann ist es immer auch sicherlich ein Vorteil, wenn man zum einen sehr aktuell den Stand immer weiß, welche Gene aktuell bekannt sind, aber auch weiß, wie man bei passender Konstellation tiefer schauen kann, auch in der Diagnostik, und neue Gene identifiziert. Dieser Taurin-Transporter, auch das CEP162-Gen, das wir zusammen auch mal bei dem Patienten untersucht haben, das waren Diagnostikfälle, das waren einfach diagnostische Fragestellungen, wo man dann anhand der Daten aber auch tiefer gehen konnte und etwas gefunden hat, was gar nicht bekannt war, aber trotzdem die Ursache. Und wichtig ist, denk ich, immer, dass man schaut – und das ist auch ein bisschen unsere Aufgabe –: Wo sind die klinischen und die genetischen Spezialsprechstunden, wer hat überhaupt an den Universitäten, wie die Frau Professor Liakopoulos, einen Schwerpunkt Richtung Netzhautdystrophien und kennt sich damit gut aus? Das ist wie in allen Bereichen immer ein Vorteil. Dann möchte ich noch kurz drauf hinweisen: Wenn Sie sich über die Genetik weiter informieren wollen, wir sind hier mit einem Stand auch vertreten. Die Kolleginnen sitzen hier zum Teil auch gerade im Publikum, und wir sind hier um die Ecke auch ansprechbar, wenn Sie Fragen haben zur Genetik und wie man sich das Ganze vorzustellen hat, weil das jetzt natürlich erst mal viel Info auch ist. Und ja, es gibt auch Informationsmaterial da, zum Beispiel auch in Brailleschrift, wo man die wichtigsten Informationen dann zu den Beratungen finden kann. Und dann freu ich mich auf Ihre Fragen. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Ja, gibt's Wortmeldungen für Professor Bolz? Danke. Hat jemand 'ne Frage? Es kann nicht sein, dass keine Fragen da sind. Da – ich komme zu Ihnen. Wir nehmen das Mikro, damit die Leute, die im Chat mit dabei sind, auch was hören. Ah ja, vielen Dank, Herr Professor Bolz, für den interessanten Vortrag. Mein Name ist [Name]. Relativ praktische Frage: Ich weiß nicht, ob Sie sich erinnern, ich erwarte es jetzt nicht – ich war vor vier Jahren, glaub ich, 2022 hab ich bei Ihnen diese humangenetische Analyse machen lassen, hat auch was gefunden, ABCA4-Gen, Genaueres müsste ich noch mal in dem Bericht gucken, im Befund. Sie hatten jetzt erwähnt, in den letzten paar Jahren hätte sich da die Diagnostik technisch großartig verbessert. Ich war 2022 bei Ihnen, also ist das jetzt so kürzlich neu, also würde es, sag ich mal, Sinn machen, quasi noch mal 'ne Analyse zu machen, um quasi eventuell noch mehr zu finden und noch Genaueres zu finden? Oder ist diese Analyse von vor vier Jahren eigentlich schon auf dem neuesten technischen Stand, und da wird sich jetzt nicht viel ändern, wenn man es jetzt noch mal ganz aktuell machen würde? Also das kommt tatsächlich drauf an. Das ABCA4-Gen ist ja auch schon lange bekannt und wird auch so in seiner Gänze, was die kodierenden Abschnitte angeht, analysiert. Aber Sie haben recht, durch die Techniken – also wir finden auch im ABCA4-Gen heute Veränderungen, die wir vorher nicht detektieren konnten. Und auf Ihre Frage bezogen heißt das einfach: Man muss auf den Einzelfall schauen. Wie sah Ihr Befund aus? Waren das ganz plausible, unzweifelhafte Veränderungen, die das erklären, dann braucht man das sicherlich nicht. Wir haben aber auch immer wieder Situationen, wo wir Befunde hatten, wo man einfach, ja, das Gen mit den damaligen Methoden durchgelesen hat, Veränderungen gefunden hat, die man dann interpretiert hat, zum Beispiel eine ganz eindeutige und eine, die bisher nicht beschrieben war und die so von der Vorhersage, was sie ausmacht, so vage war. Da kann es durchaus Sinn machen, dass man sagt, man schaut mit der neuen Technologie noch mal drauf, ob sich nicht 'ne deutlichere, klare Veränderung findet. Gerade die sind manchmal mit den alten Techniken durchgerutscht im gleichen Gen. Also kurz gesagt würd ich sagen: Wir schauen noch mal auf Ihren Befund und gucken uns das an. Wenn der völlig eindeutig war von den Veränderungen her, dann braucht man das sicherlich nicht. Wenn man sagt, eine Veränderung war jetzt so, also nicht ganz klar, dann kann es durchaus Sinn machen, mit der neuen Technik noch mal das Gen und auch darüber hinaus anzuschauen. Ja. Weitere Frage hier im Publikum? Im Chat gibt's auch Fragen, aber wenn Sie die Hand heben, komm ich zu Ihnen. Ja, da, hier hinten rechts, komme sofort. Guten Tag, Herr Professor. Ich war vor sechs oder sieben Jahren bei Ihnen. Ich hab RP, und mit unklaren Aussagen. Würde sich das denn in jedem Fall lohnen? Ich bin aber privat versichert, das war ein bisschen schwierig damals. Also das müssen wir uns auch noch mal sehr im Einzelfall anschauen, wenn Sie den Befund dabeihaben oder Sie sich einfach noch mal bei uns melden. Das war kein klarer Befund, sagen Sie. Und ja, dann klingt es so, als ob es Sinn macht. Wir berichten schon auch, wenn man so einen Befund – das hatte ich jetzt nicht im Einzelnen gezeigt – hat, dann berichten wir zum Teil auch Varianten, die nicht ganz eindeutig sind, damit sie nicht verloren gehen. Und also so 'ne Neubewertung kann auch auf dem Papier sozusagen Sinn machen. Manchmal ist das so, dass sich die Datenlage auch einfach verändert hat und man entweder mehr Patienten, mehr Familien gefunden hat, wo man sagt, die haben auch alle genau diese Veränderung, das kann man jetzt – würde man von der Bewertung, von der Klassifizierung verändern und sagen: Ja, ist ganz sicher die Ursache. Oder auch im Gegenteil, dass man sagt, man hat jetzt an mehreren Familien gesehen: Das ist es gerade nicht, die wird auch von Gesunden getragen, und die hatten alle 'ne andere Ursache. Das ist durchaus möglich. Und wann war's? 2020, ja. 2020, da war es auch so, dass wir natürlich noch mit 'ner anderen Technik daran gearbeitet haben, schon dem Maximum, was damals verfügbar war, aber jetzt eben auch 'ne andere Situation haben. Also es kann durchaus möglich sein. Das ist auch so, es war immer so: Am Anfang hatten wir Panels, wo wir gezielt analysiert haben, dann konnten wir das Exom machen, dann machen einige mit der alten Technik das Genom, und jetzt sind wir aber, glaub ich, erst mal für die nächste Zeit am Anschlag mit diesem Long- Read-Genom. Aber da kann es immer noch mal Sinn machen, wirklich anders drauf zu gucken, weil der Blick noch mal deutlich tiefer ist. Also genau, gerne bitte zu 'ner Beratung anmelden und gerne auch sagen, dass Sie schon – das war wahrscheinlich am Senckenberg-Zentrum –, sagen, dass Sie schon mal beraten worden sind und das gerne noch mal besprechen wollen. Ah ja, okay. Oh ja, okay, das ist ja schon echt ein paar Tage her. Ja. Ja, also gerne bei uns melden, und wir schauen uns das noch mal aktuell an und schauen, was Sinn macht. Herr Bolz, im Chat: „Gibt es dieses Projekt auch in Österreich? Toller Vortrag. Selbsthilfegruppe Glaukom Österreich.“ Ja, vielen Dank. Also das Projekt, wahrscheinlich die Technik, die Herangehensweise. Ja, also diese Long- Read-Genomsequenzierung breitet sich glücklicherweise sozusagen in der Anwendung aus, das ist sehr, sehr stark jetzt im Kommen. Und zum Beispiel an der Universität Innsbruck, von dem Professor Zschocke das Institut, die sind auch relativ früh damit dabei gewesen und wenden das auch an. Also auch in Österreich ist man da auf dem Stand. Ja, das Zweite: „Wie viele Augenerkrankungen gibt es, inklusive seltener Augenerkrankungen?“ Aus der gleichen Frage-Ecke. Ich mein, das ist jetzt schwer zu sagen. Gibt's schon mal 'ne Zahl? Ja, also es gibt 'ne ganze Menge. Ist auch die Frage, wie man das definiert. Es gibt sicherlich klinische Einteilungen, da kann meine Kollegin gleich noch deutlich genauer Stellung nehmen, also RP, Makuladystrophie, Zapfen-Stäbchen-Dystrophie und so weiter. Und dann, wenn man das natürlich genetisch unterteilt – und das kann aus 'ner gewissen Perspektive auch Sinn machen, welcher Erbgang, oder sogar, dass man je nach Gen das als einzelne Erkrankung sieht, was ja durchaus 'ne Berechtigung hat –, dann sind's natürlich Hunderte. Genetisch, wenn man von der Ursache ausgeht, gibt es Hunderte verschiedene Augenerkrankungen. Aus dem Chat: „Sollten Menschen, die nur sehr wenig beziehungsweise gar kein Wissen über Erkrankungen der Familie haben, dann überhaupt eine Chance – zum Beispiel mit einem Glaukom zu Ihnen kommen?“ Wenn in der Familie nichts bekannt ist? Doch, das kann Sinn machen. Also auch gerade beim Glaukom, es gibt ja viele Ursachen, viele sind auch nicht erblich, aber das eine Gen vor allen Dingen, was es da gibt, ist eben relativ häufig verantwortlich, ist sogar sehr überschaubar untersuchbar, also vom Aufwand her. Das macht schon Sinn, vielleicht so was als Ursache erst mal auszuschließen, ja. Und das kann durchaus sein, dass man da in der Familie der einzige Betroffene ist und das trotzdem erblich ist. Und das Letzte, aus dem Chat: „Kann es sich dann vorteilhaft auswirken, wenn man als RP-Patientin Red Bull, Taurin trinkt, oder gibt es auch Nachteile und Nebenwirkungen?“ Das ist 'ne gefährliche Frage für mich. Also ich hab das aus dem Grund auch immer vermieden, aber jeder kennt Red Bull, und es steht Taurin drauf. Aber auch Monster oder wie die alle heißen, da ist auch meistens Taurin drin, einfach, also in vieler Sportlernahrung, so als Ergänzung. Damit wollt ich vor allem drauf hinweisen: Das bringt offensichtlich keine Nebenwirkungen, die bekannt sind, sondern ist sozusagen glücklicherweise dadurch erprobt. Dass man jetzt Taurin in hoher Dosis einfach zu sich nimmt, auf welchem Wege auch immer, macht sicherlich aktuell nur – und dann auch so als Heilversuch, auch ohne Gewähr – Sinn bei den wenigen Patienten, die wir kennen, die genau da den Gendefekt haben. Für anders bedingte Netzhautdystrophien – das sind ja die meisten – ist es keine pauschale Methode, das auszubremsen. Letztendlich muss man das vielleicht kommentieren: Die LHON als genetische Erkrankung – zufällig identifiziert, dass Idebenon wirkt, ja, und das ist ja nicht gezielte Forschung gewesen, sondern es sind Leute mit 'ner LHON in die Muckibude gegangen in den Vereinigten Staaten. Da gab's Idebenon frei als kraft- förderndes Mittel, und die haben gesagt: Hoppla, mein Sehen kommt wieder. Da ist man dann aufgesprungen – also heute teuer als Raxone verkauft. Auf diesen Zug ist man aufgesprungen, weil dieser Fall tatsächlich passiert ist. Ich sag meinen Patienten immer: Solange das Zeug nicht schadet, ausprobieren kann man ja machen, ja. Aber Sie müssen selbst beurteilen, ob sich was ändert. Und wenn der Gendefekt nicht da ist, ist es ja auch nicht sinnvoll. So, hier gibt's noch 'ne Frage. Hallo. Vielen Dank. Also bei mir wurde vor circa 15 Jahren ADOA diagnostiziert, also auf dem OPA1-Gen eine Mutation. Also meine Eltern sind beide untersucht worden, die haben's nicht. Und mich würde jetzt auch interessieren, ob da jetzt noch mal so 'ne molekulargenetische Untersuchung Sinn machen würde. Ist jetzt schon ziemlich lang her. Ja, und ob Sie auch mit anderen Forschungszentren zusammenarbeiten, weil das find ich immer ganz gut, wenn sich dann eben so die Wissenschaftler austauschen. Ja, also das kann gut sein, dass das ausreicht, die Diagnostik. Auch wieder so: Man könnte sich das mal anschauen. Aber auch gerade bei der dominanten Optikusatrophie mit OPA1-Mutation ist es oft so, dass die schon beschrieben sind, sehr eindeutig sind, im Sinne von Stoppmutation oder so. Und dann auch gerade die Tatsache, dass beide Eltern sie nicht tragen, weist ja auf 'ne Neumutation hin, was auch an sich sehr hinweisend ist. Wahrscheinlich – also es klingt für mich so, ohne dass ich den Befund jetzt kenne, dass das wahrscheinlich geklärt ist. Und wir arbeiten da viel auch mit anderen Wissenschaftlern und klinischen Kollegen wissenschaftlich zusammen, also genau, mit zum Beispiel Frau Professor Lia- kopoulos bei dem CEP162-Gen und anderen. Also eigentlich ist es immer so, dass das optimalerweise als gute Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen Bereichen funktionieren sollte. Und auch bei ganz neuen Sachen sind Publikationen wichtig, damit das bekannt wird und nicht irgendwie Geheimwissen ist und damit auch die Entwicklungen auf den verschiedenen Ebenen weitergehen. Also auch, wenn wir das Taurin als Beispiel nehmen, gibt es da natürlich Gruppen, die lange daran geforscht haben, an Lebererkrankungen zum Beispiel, in Düsseldorf ein Kollege, der da schon sehr viel gemacht hatte und natürlich in die Richtung weitergehen kann. Und das ist wichtig, sich da auszutauschen. Also das ist einfach wichtig, sehen wir so und sehen, glaub ich, die allermeisten so. Hallo, mein Name ist Lia- kopoulos, ich bin Oberärztin in der Uniklinik in Frankfurt und, wie Sie grad schon mehrfach gehört haben, spezialisiert auf seltene Netzhauterkrankungen. Wir arbeiten sehr intensiv mit Herrn Professor Bolz zusammen bei allen Patienten, bei denen wir Blut abnehmen, die Genetik anstoßen. Das ist tatsächlich extrem hilfreich, wenn man da auch so einen kurzen Draht haben kann, weil wir einfach immer wieder erleben, dass bei der genetischen Untersuchung es essenziell ist, mit einem Labor zu arbeiten, das auch wirklich darauf spezialisiert ist, weil das Ganze sehr komplex ist, damit wir eben bei den Patienten möglichst klare Diagnosen erhalten können. Wunderbar. Die erblichen Netzhauterkrankungen zählen zu den seltenen Erkrankungen, das heißt, wenn weniger als 5 von 10.000 Personen betroffen sind. Es gibt über 100 verschiedene Krankheitsbilder. Das kann entweder 'ne reine Augenerkrankung sein oder aber auch eine Augenbeteiligung bei einem Syndrom oder einer Systemerkrankung, wie wir grad auch schon gehört haben. Das Spannende ist: Diese Erkrankungen sind in jedem Alter möglich. Das heißt, es gibt Kinder, die zu uns kommen, es gibt manchmal Erwachsene, die zu uns kommen, wo man eigentlich, ja, vermuten würde: Wie kann das sein, dass das jetzt – Es irritiert mich, Verzeihung. Danke. Also wir haben Kinder, die zu uns kommen, schon sehr früh, die die ersten Beschwerden haben. Es ist manchmal möglich, dass Erwachsene kommen, wo man eigentlich dann denken würde: Das kann ja jetzt gar keine Erberkrankung mehr sein, wenn ich das als Erwachsener wirklich erst wahrnehme. Das ist durchaus aber gar nicht so selten der Fall. Mein ältester Patient war, glaub ich, 80 Jahre, der erstmals eine Erkrankung diagnostiziert bekommen hat. Da fragt man sich: Warum kann das sein, dass das so spät erst auffällt? Und der Grund ist, dass das typischerweise schleichende Sehverschlechterungen sind, unspezifische Beschwerden, manchmal auch in der Peripherie zuerst einfach das Gesichtsfeld eingeengt ist. Und wenn das so sehr langsam schleichend fortschreitet, dann bemerkt man das als Patient einfach nicht oder erst sehr spät. Das sind Blendungsempfindlichkeit, die häufig dann schon, wenn man nachfragt, schon seit früher Kindheit vorliegt, Farbsinnstörungen oder eben auch häufig Probleme in der Dämmerung oder bei Nacht. Also wenn man dann fragt, sagen die Patienten: Doch, seit vielen, vielen Jahren, möglicherweise schon seit der Kindheit, merk ich eigentlich, dass ich nachts nicht so gut sehe wie alle anderen. Das heißt, das sind alles Beschwerden, mit denen die Patienten kommen können. Es gibt 'ne große Variabilität, auch innerhalb der Familie. Also es kann sein, dass ein betroffener Patient sehr früh eine Sehverschlechterung hat und ein anderer erst tatsächlich sehr spät oder nie dramatische Sehverluste erleidet. Also auch da gibt es Unterschiede. Und es ist dann häufig so ein bisschen so, wie wenn ein Tropfen das Fass zum Überlaufen bringt. Das heißt, es gibt irgendwann den Punkt, da bemerkt man plötzlich: Irgendwas stimmt nicht, irgendwas ist doch anders bei mir als bei anderen. Vielleicht, wenn man dann überlegt, fällt einem auf, dass man auch schon vorher häufiger gestolpert ist oder sich den Kopf angestoßen hat in der Küche an irgendwelchen Oberschränken, aber das immer auf vielleicht Müdigkeit oder Pech geschoben hat und dann plötzlich merkt: Nee, da scheint ein Muster drin zu sein, das ist so oft, da könnte doch eine Erkrankung dahinterstecken. Ja, und dann ist es gar nicht so selten, dass dann die lange Suche losgeht. Patienten gehen zum ersten Augenarzt, der vielleicht in der Routine auf den ersten Blick nicht direkt etwas erkennen kann. Gerade wenn die zentrale Sehkraft noch gut ist, vielleicht das Gesichtsfeld oder so unspezifische Beschwerden sind, ist es nicht immer so, dass man das beim Blick in das Auge direkt, unmittelbar sieht. Dann muss man natürlich auch zu einem Spezialisten gehen, der dann daran denkt und auf die Idee überhaupt kommt: Das kann sein, dass das doch 'ne Erberkrankung ist, die dahintersteckt, hinter diesen Beschwerden. Und das heißt, das ist ein bisschen wie Detektivarbeit. Wenn man das gut macht, dann macht man 'ne Anamnese, das heißt, man fragt nach Familienangehörigen, wirklich nach den Beschwerden. Ja, man schaut auch, ob irgendwelche Hinweise darauf sind, dass es 'ne Systemerkrankung oder ein Syndrom sein kann. Man macht 'ne ganze große Menge an Funktionstests, also zentrale Sehkraft, Gesichtsfeld, man kann die Farben testen, man kann elektrophysiologisch wie so 'ne Art EKG vom Auge machen und genau die Funktion der Stäbchen und der Zapfen testen. Das sind die beiden Zellarten, die für das Farben- sehen und für das Schwarz-Weiß-Sehen zuständig sind. Und man kann richtig gute Bildgebung machen mittlerweile, auch da hat es rasante Fortschritte gegeben in den letzten Jahren und Jahrzehnten. Noch vor 20 Jahren, weiß ich noch, haben wir das erste OCT- Gerät gekauft und waren alle völlig begeistert, dass wir die Netzhaut plötzlich im Querschnitt angucken konnten. Vorher konnten wir nämlich nur auf die Netzhaut draufschauen. Und seit der Zeit haben sich diese OCT- – ich zeig gleich auch noch Beispiele – Geräte so stark verbessert, dass wir mittlerweile die Netzhaut untersuchen können, fast als wenn wir einen histologischen Schnitt machen würden. Also bis zu 'nem Bruchteil eines Millimeters können wir ganz genau die Zellen anschauen, ob sie erkrankt sind oder nicht, und vor allen Dingen – und das ist dann auch wichtig im Verlauf –, ob sich die Erkrankung verändert, verschlechtert, und wenn ja, in welchem Tempo. Ja, wenn wir dann sagen: Sieht alles so aus, könnte doch 'ne Erberkrankung sein, dann machen wir 'ne genetische Untersuchung und schauen nach, ob wir eine eindeutige genetische Ursache finden können, die uns das beweist, oder, wenn wir das eben nicht haben, dass man dann immer auch noch daran denkt, dass man eventuell doch eine Phänokopie, heißt das, haben könnte, also 'ne andere Erkrankung. Es gibt verschiedene Infektionen, die so ähnlich am Auge aussehen können wie eine Erberkrankung. Manchmal gibt's auch Medikamentennebenwirkungen, die sich ähnlich zeigen können, oder auch Autoimmunerkrankungen, zum Beispiel als Reaktion auf einen Krebs oder auch ohne Krebs, können sich am Auge ähnlich zeigen. Das heißt, wann immer wir dann in der Genetik nicht ganz sicher sind, muss man einmal diese anderen Gründe auch mit ausschließen. Das heißt, es ist ganz wichtig, dass man 'ne gute Zusammenarbeit hat, interdisziplinär, mit den Genetikern, aber auch mit Internisten, Kinderärzten, Rheumatologen, um dann eben möglichst genau einordnen zu können, was jetzt für eine Erkrankung vorliegt, wo die Ursache ist. Erfreulicherweise gibt es seit einigen Jahren, mittlerweile recht vielen Jahren, von der Politik Unterstützung. Es gibt insgesamt das Bestreben, dass man erkannt hat: Ja, es sind zwar seltene Erkrankungen, aber in der Summe sind eben doch viele Patienten betroffen. Und dass das wirklich auch ankommt, das merkt man in der Klinik, die Förderung, dass man auch in der Uniklinik früher Schwierigkeiten hatte, wenn man Patienten mit seltenen Erkrankungen ausführlich untersuchen wollte. Es war einfach nicht die Zeit, ähnlich wie in den Praxen. Man hat dann volle Sprechstunden, muss als junger Assistent 30 Patienten am Tag schnell durcharbeiten, da bleibt nicht die Zeit für so eine gründliche Diagnostik. Und seit einiger Zeit gibt es, auch im Rahmen dieses Nationalen Aktionsplanes, der erstellt worden ist 2013 – da komm ich gleich drauf –, Zentren überall in Deutschland, die eben gerade die Möglichkeit haben sollen, sich damit zu beschäftigen, mit den Patienten, eben damit man Patienten- information, Betreuung, Behandlung optimieren kann, damit man sich vernetzt, damit die Forschung auch gefördert wird, dass es 'ne bessere Koordination gibt zwischen Forschung, Krankenversorgung und eben den Innovationen, die gefühlt jede Woche auf uns hereinbrechen in Bezug auf diese Erkrankungen, sodass einfach schneller auch dann neue Erkenntnisse bei den Patienten ankommen. Und das sind diese Zentren, die in Deutschland seit einigen Jahren existieren. 2021 gab's den Start dieser Zertifizierungsverfahren. Das heißt, erst mal gibt's Typ- A-Zentren in einer Uniklinik, das sind häufig innere Abteilungen oder 'ne Kinderheilkunde, die jetzt das Zentrum für seltene Erkrankungen in dieser Uniklinik gründet und dann ganz viele – heißt das – Typ-B-Zentren unter ihren Deckel nimmt. Das heißt, die Augenheilkunde, die Dermatologie, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, alle Fachbereiche in der Uni, die daran teilnehmen möchten, werden dann in dieses Zentrum integriert, damit man einen intensiven Austausch hat. Es gibt da auch Besprechungen von Fällen zusammen, und man hat einen kürzeren Weg, wenn man die Patienten konsiliarisch mit vorstellen möchte. Und das, tatsächlich, merke ich auch im klinischen Alltag, das ist nicht nur schöne Form, sondern das ist tatsächlich etwas, was uns unheimlich weitergebracht hat. Und das ist auch für die Unikliniken attraktiv, weil's gewünscht ist, und auch das merkt man. Denn wir dürfen jetzt 15 Patienten einbestellen an einem Tag und müssen nicht 30, 40 durchschauen und haben sogar dafür noch einen ganzen Assistenten. Das heißt, das ist wirklich so, dass das zum Glück gefördert wird und wir da auch mehr Möglichkeiten haben, in Ruhe auch in den Unikliniken auf die Patienten einzugehen. Es gibt auch Netzwerke, die sich über die Zeit jetzt entwickelt haben, auch in Deutschland das sogenannte Deutsche Referenznetzwerk für seltene Augenerkrankungen, 2021 von Tübingen unter Leitung von Professor Stingl gegründet. Das sind viele Augenkliniken in Deutschland, die hier zusammenarbeiten. Es gibt regelmäßig auch Fortbildungen, wo Fälle präsentiert werden. Die kann man auch – als Patient kann man sich dort auch einwählen, wenn man möchte. Und die Unikliniken, die Assistenzärzte in allen Unikliniken sind aufgefordert, daran teilzunehmen, Fälle vorzustellen, eben um hier sowohl fortzubilden für junge Assistenten, aber auch unter den Kollegen sich austauschen zu können, gemeinsam auf Fälle zu schauen und eben zu gucken: Der eine hat vielleicht dann doch hier mehr Erfahrung, der andere hier. Bei seltenen Erkrankungen kann man sich auch vorstellen: Egal, wie viel Expertise man hat, irgendwann gibt's immer noch einen Fall, den hat man noch nicht selber gesehen. Und da ist das dann hilfreich, wenn man sich austauschen kann und dazulernt. Was machen wir jetzt bei uns in der Sprechstunde, wenn Sie kommen? Wir fragen eben: Welche Sehstörungen bestehen, seit wann bestehen die, sind denn andere Erkrankungen bekannt, welche Medikamente werden eingenommen, die vielleicht toxisch sein könnten, gibt's weitere Beschwerden, Auffälligkeiten? Wichtig auch eben Familienanamnese: Gibt es hier andere Personen, die betroffen sind? Und auch die Frage, ob die Eltern verwandt sind oder aus einem kleinen Ort kommen, immer mit dem Hintergedanken, dass in solchen Familien eben das Risiko für autosomal- rezessive Erkrankungen erhöht ist, also diese Erkrankungen, die auftreten, wenn jemand von beiden Elternteilen das gleiche seltene erkrankte Gen erbt und dann dadurch diese rezessive Erkrankung entwickelt. Das sind jetzt mal Fotos von Tests, die wir bei uns machen. Das kennen Sie wahrscheinlich alle, Sehtests natürlich, gibt's aber auch unterschiedliche Formen von Gesichtsfeldprüfung, dass man schaut, ob im äußeren Bereich des Gesichtsfeldes alles in Ordnung ist, und diese Elektrophysiologie hier rechts, so 'ne Art EKG vom Auge, wo man genau die Ströme messen kann und unterscheiden kann, welche Art Zellen vielleicht erkrankt sind. Dann gucken wir uns die Augen an, mit der Spaltlampe den vorderen Augenabschnitt, und mit den kleinen Lupen können wir auf die Netzhaut schauen, den Sehnerven beurteilen, die Gefäße sehen, auch hier manchmal schon Veränderungen erkennen. Und dann haben wir OCT- und Funduskamera-Geräte, wie Sie die hier rechts sehen, wo Sie einfach den Kopf hineinsetzen, Stirn oben gegen, und das ist 'ne Art Foto, die man macht. Das dauert eigentlich nur wenige Sekunden, und man hat wirklich dann nahezu histologisch solche Aufnahmen, wie das hier einmal zu sehen ist. Ich hab ein bisschen den Zeiger verloren, ich mach's mit der Maus, geht's auch. In der Mitte von diesem Bild sehen Sie diese großen schwarzen Hohlräume, das sind sogenannte zystoide Räume, also Flüssigkeitseinlagerungen, die bei diesem Patienten mit einer Retinopathia pigmentosa auftreten. Das kann passieren, das muss nicht passieren. Was aber noch viel wichtiger ist als dieser Befund, der zuerst ins Auge springt, ist die Tatsache, dass hier außen die Netzhaut verdünnt. Das heißt, Sie sehen hier in der Mitte drei Linien, das sind die Fotorezeptorbanden, also mit diesen Zellen wird das Licht aufgenommen und dann durch die Netzhaut hindurch weitergeleitet in die innere Netzhaut, hier die Nervenfaserschicht, und von dort dann – upsi – von dort dann an das Gehirn weitergeleitet. Ja, ist egal. Ja, ans Gehirn weitergeleitet, so- dass der Seheindruck dann entsteht. Das heißt, diese Fotorezeptorbanden in der Mitte, die sind ganz wesentlich und wichtig für das Sehen. Und man sieht bei diesem Patienten, dass hier schon relativ zügig, wenn's in die Peripherie geht, nach außen, dass dann hier die äußere Netzhaut dünner wird, die Fotorezeptorbanden nicht mehr sichtbar sind. Und das ist plausibel, dass in dem Bereich auch der Patient kein Licht wahrnimmt, dann vielleicht Schwierigkeiten hat, wenn er durch 'ne Tür geht, sich stößt, oder im Straßenverkehr. Das ist ganz, ganz wichtig, dass man sich dessen bewusst ist, dass das Gesichtsfeld eingeengt ist im Vergleich zu anderen Menschen. Wir haben nicht nur diese OCT- Aufnahmen, wir haben auch noch andere Bilder, die uns da helfen, und – ja, prima – andere Bilder, die uns helfen, insbesondere Autofluoreszenzaufnahmen. Das sind solche Schwarz-Weiß- Bilder, die bestimmte Stoffe – Lipofuszin heißt das – im Pigmentepithel darstellen können. Und hier sehen wir auch typische Muster, die hinweisend sind auf unterschiedliche Krankheitsbilder und auch auf die Progredienz dieser Krankheitsbilder. Hier haben wir noch mal andere Beispiele, Weitwinkelaufnahmen. Auch da haben sich die Bilder weiter verändert, dass wir mittlerweile mit einem Bild viel mehr Bereich vom Auge aufnehmen können, als das früher der Fall war, wo wir immer nur das Zentrum gesehen haben. Hier in der Mitte zum Beispiel sehen Sie ein schönes Beispiel von einem Morbus Stargardt, also einem Patienten, bei dem der zentrale Bereich der Netzhaut betroffen ist. Also hier sind die Fotorezeptorbanden in der Mitte nicht mehr in Ordnung, und das führt dazu, dass man dann alles das, was man genau anschauen möchte, nicht gut sehen kann: Gesichter, Lesen. Der äußere Bereich ist in Ordnung, das Zentrum ist betroffen. Und typisch für die Erkrankung sind diese hellen Flecken hier in der Autofluoreszenz, sogenannte Stargardt-Flecken. Also auch das nur als Beispiel, wie die Bilder uns helfen können. Ja, die Anzahl der identifizierten Gene für Netzhauterkrankungen steigt immer weiter an. Ich gesteh, das ist ein sehr altes Slide, das ist nämlich jetzt hier schon von 2016, und da haben wir gezeigt, wie viel besser das geworden ist. Bis heute kann man, glaub ich, das noch mal deutlich nach oben potenzieren. Wir haben's auch gerade schon gehört von Herrn Professor Bolz. Und es gibt eine Riesenanzahl an unterschiedlichen Genen, die mittlerweile bekannt sind, die für ganz viele unterschiedliche Krankheitsbilder, die an der Netzhaut auftreten können, ursächlich sein können, die zum Teil auch Überlappungen haben. Also Sie sehen hier, dass in den Kreisen manchmal Gene stehen, die vielleicht für unterschiedliche Erkrankungen auch schon beschrieben sind. Das hängt sicherlich zum Teil damit zusammen – und Herr Professor Bolz kann das bestimmt besser erklären noch –, wie die Kombination ist zwischen verschiedenen Genen, also ob man mehrere Gene hat, die erkrankt sind, und die Art, wie das Gen betroffen ist, vielleicht aber auch tatsächlich historisch. Es ist ja immer eine Zusammenarbeit: Der Kliniker sagt: Ich habe diese Erkrankung, der Genetiker sagt: Wir finden das Gen. Vielleicht haben die Kliniker über die Jahrzehnte manchmal auch Erkrankungen unterschiedlich eingeschätzt. Also ich glaube, dass wir da kontinuierlich weiter lernen. Das ist 'ne extrem spannende Zeit, und da kann man praktisch wöchentlich am Ball bleiben, um dort im Bilde zu bleiben. Es ist immer noch so – wir haben's grade schon gesehen –, dass ungefähr ein Drittel – das sind unterschiedliche Krankheitsbilder, aber es ist immer ungefähr ein Drittel in diesen Grafiken – Blutproben, die nicht eine eindeutige Ursache zeigen, also Patienten, wo wir vermuten, es ist eine Erbkrankung, und dann ist es doch keine. Zum Teil sind es vielleicht andere Krankheitsbilder, die sich hier hineingemischt haben. Also ich wäre neugierig, ob in spezialisierten Unikliniken vielleicht und mittlerweile sicherlich auch dieses Kuchenstück noch mal deutlich kleiner wird. Also von meinem Gefühl her ist es kleiner, sind's weniger Patienten, die wir wirklich mit unklaren Befunden bei uns sehen mittlerweile. Aber es ist immer noch nicht so, dass wir 100 Prozent eindeutig herausfinden genetisch. Warum ist es mit der Genetik jetzt eigentlich klinisch interessant? Sehr schön, dass man weiß, welches Gen das ist, dass man sich das angucken kann, auch sicherlich wichtig für die Beratung in der Familie in Bezug auf zum Beispiel Vererbungsrisiko, Risiko für Kinder oder für andere Verwandte. Das sind alles Themen, warum das relevant sein kann, dass ich auch einfach sicher weiß, was ich habe. Aber es wird auch zunehmend relevanter, denn es gibt eine große Zahl an Gentherapien, die im Moment für Augenerkrankungen in Entwicklung sind. Das Auge ist ein sehr attraktives Organ für Gentherapie. Warum? Wir müssen nur ganz wenig Gewebe behandeln, nicht den ganzen Körper. Wir kommen da chirurgisch gut ran. Das klingt immer gruselig, aber es ist 'ne sehr häufig durchgeführte Behandlung, dass man mit kleinen Nadeln oder Instrumenten ins Auge pikst und dort eben vor Ort die Wirkstoffe direkt an die Zellen bringen kann. Das Auge ist auch immun- privilegiert, heißt das. Das heißt, es ist unwahrscheinlicher, dass das Gen abgestoßen wird. Je nachdem kann man vielleicht auch das zweite Auge als Kontrollauge nehmen für Studien. Das heißt, das Auge ist einfach für Gentherapien wirklich ein sehr gut geeignetes Organ, zum Glück. Denn es gibt eine Gentherapie, die bereits erfolgreich getestet wurde und deswegen zugelassen wurde und sich schon im Einsatz befindet. Das ist die sogenannte RPE65-Mutation, dummerweise eine extrem seltene Mutation. Ich glaub, etwa 200 Patienten in Deutschland haben dieses Gen. Mittlerweile sind, glaub ich, auch so ziemlich alle Familien identifiziert und, wenn möglich, behandelt. Das ist sehr selten, dass man hier wirklich einen neuen Patienten identifiziert. Aber für diese Patienten kann mittlerweile, wenn man die Therapie früh einsetzt, die Sehkraft über die Zeit deutlich besser erhalten werden. Es gibt auch immer – deswegen ist das schade, dass der Kollege aus München nicht da sein kann, der hat immer wunderschöne Videos dabei, wo man einen kleinen Jungen sieht, der mit der Therapie behandelt wird und der vorher sich im Dunkeln gar nicht mehr bewegen wollte und hinterher mit dem Fahrrädchen mit der Mutter am späten Nachmittag durchs Dämmerungslicht fährt. Also das ist tatsächlich so, dass die Therapie dafür sorgt, dass Netzhautzellen, die noch in Ordnung sind, sogar an Funktion zugewinnen können und dann hoffentlich auch stabil bleiben. Es ist ein direkter und relevanter Fortschritt und 'ne deutliche Verbesserung potenziell der Lebensqualität dieser Patienten. Und ein großes – deswegen finde ich die Studie so spannend –, ein großes Problem dieser Studien generell ist: Wie teste ich denn eigentlich einen Erfolg? Klassischerweise müssen wir in der Augenheilkunde, damit 'ne Therapie zugelassen wird, beweisen, dass die Sehkraft von Patienten, die behandelt wurden, besser ist als die Sehkraft von Patienten in der Kontrollgruppe. Dann sagen die Behörden: Ja, das macht Sinn, verstehe ich, Sehkraft ist besser, die Therapie wirkt, Therapie macht Sinn, wir lassen das Medikament zu, die Therapie kann eingesetzt werden. Jetzt ist es aber so: Wenn ich eine Erkrankung habe, wo die Mitte in Ordnung bleibt und die über Jahre und Jahrzehnte von außen her langsam 'ne Gesichtsfeldeinengung macht, dann ist es gar nicht so einfach zu beweisen, dass 'ne Therapie wirkt. Also hat man sich einen ganz neuen Test ausgedacht, den sogenannten Mobilitätstest. Das sehen Sie einmal hier links. Da wird extrem aufwendig in den Kliniken ein ganzer Raum umgestaltet mit einem Hindernisparcours, den die Patienten durchlaufen müssen in einer bestimmten Zeit, mit bestimmten Licht- intensitäten im Raum. Das wird dann auch wiederholt, und damit misst man, wie gut sich ein Patient orientieren kann, also wie gut er zum Beispiel bei geringen Lichtverhältnissen diesen Parcours sehen kann, wie gut er das alles wahrnimmt. Und unter der Therapie konnte man zeigen, dass die Patienten deutlich besser und deutlich schneller sich orientieren konnten als Patienten, die nicht behandelt wurden. Und das war zugelassen als Endpunkt, und darauf basierend konnte die Therapie zugelassen werden. Und das finde ich ganz wichtig, weil das wäre für viele andere Erkrankungen, die wir in Deutschland haben, die sehkraftbedrohend sind, hilfreich, wenn die Behörden dem Beispiel häufiger folgen würden. Aber ganz aktuell – da gehe ich jetzt aber nicht drauf ein. Aber für diese Therapie war das großartig. 2018, als sie zugelassen wurde, war das so eine Aufbruchstimmung, wir haben alle gedacht: Jetzt geht's los, und jetzt kommt eine Gentherapie nach der anderen, haben uns schon mal in Position gebracht, dass wir die Patienten auch alle behandeln können. Es gibt tatsächlich zum Glück auch durch die Pharmaindustrie dementsprechend großes Interesse – das muss ja auch immer erst mal geweckt werden –, Studien zu machen. Und wie Sie sehen, gibt es auch 'ne ganze Reihe an Studien, die auch aktuell laufen für unterschiedliche Gene, um eben hier möglicherweise auch für noch mehr Patienten eine Behandlung zu finden. Bislang, heute, ist leider noch keine andere Studie abgeschlossen, die positive Ergebnisse brachte. Leider im Gegenteil gibt es auch einige Studien, die große Hoffnungsträger waren, die dann doch in den Endpunkten bislang nicht nachweisen konnten, dass die Therapie wirklich hilft. Aber es wird intensiv weiter daran geforscht. Und ich glaube, das ist ein guter Grund, um seine Genetik zu kennen, dass man wirklich genetisch testen lässt, um zu wissen: Welches Gen ist bei mir ursächlich? Damit ich prüfen kann: Vielleicht, wenn 'ne neue Studie startet, kann ich teilnehmen oder einfach die Studie im Blick haben und gucken: Was kommt daraus, ist es vielversprechend, kann ich vielleicht in der Zukunft hier möglicherweise eine Therapie erhalten? Und so viel zur Gentherapie. Es gibt daneben auch weitere, andere ganz spannende Ansätze, zum Beispiel die sogenannte Optogenetik – ist auch wieder das Wort Gen drin. Die Optogenetik wirkt so ein bisschen anders. Hier geht es nicht darum, ein spezielles Gen zu beeinflussen. Ach, das hab ich eben nicht erwähnt: Also es funktioniert so, dass man Viren mit einem gesunden Gen in das Auge einbringt bei der Gentherapie. Das heißt, wenn ein Gen nicht mehr funktioniert, ein Protein nicht mehr herstellt, dann kann ich gesunde Gene in die Augen einschleusen. Die Viren funktionieren wie so ein Gentaxi, schleusen das Gen in die Zellen ein, das neue Gen produziert das Protein, und damit ist die Erkrankung praktisch ausgebremst. So ungefähr, grob, funktioniert das. Bei der Optogenetik ist es so, dass hier das Ziel ist, dass Netzhautzellen, die eigentlich nicht für die Lichtaufnahme zuständig sind, lichtempfindlich gemacht werden. Das heißt, man hat im Auge, in der Netzhaut, die äußersten Zellen – das ist jetzt ein bisschen gekippt, also in meinem Bild eben waren das die unteren –, hier in der Darstellung ist das, dass diese Zellen, die Fotorezeptorzellen, das Licht aufnehmen und dann über andere Zellen, Körnerschichten, Ganglienzellschichten, Nervenfaserschichten, nach innen in die Netzhaut weiterleiten und dann zum Gehirn leiten. Und wenn die Fotorezeptorzellen erkrankt sind, durch zum Beispiel eine Retinopathia pigmentosa, dann ist das Ziel dieser Therapie, die mittleren Zellen, die eigentlich nur Durchgangsweg sind, lichtempfindlich zu machen, sodass die dann das Sehen praktisch übernehmen können. Tatsächlich waren die Studienergebnisse sehr positiv. Hier gab es im Mittel einen Sehkraftanstieg bei den getesteten Patienten um drei Zeilen. Das ist 'ne ganze Menge, das haben wir ursprünglich nicht erwartet. Aber es macht Hoffnung. Man muss natürlich hier, wie auch immer, dann noch schauen: Für welche Patienten ist es wirklich sinnvoll, gibt es Patienten, wo es gut wirkt, andere, wo es nicht wirkt, kann es zu spät sein oder zu früh? Also man muss das individuell dann betrachten. Aber es ist etwas, was spannend ist, und die Zulassung in den USA wurde durch die Firma auch bereits beantragt. Das heißt, das dauert dann immer einige Zeit, bis diese Zulassungsanträge bearbeitet sind, bis dann das Präparat auch möglicherweise verfügbar ist. Es hat einen sogenannten Fast- Track-Status, also es gibt dann bestimmte Label, die diese Anträge bekommen können, wenn es sich um besonders neue, wichtige Präparate, Therapien handelt, dass es ein bisschen schneller durch die ganzen Verwaltungsschritte hindurchgeht. Aber wir müssen in Deutschland sicherlich noch einige Zeit warten, und ich mag immer nicht Zahlen nennen, aber es ist eher sicherlich nicht in 2026 damit zu rechnen, dass dort in Deutschland auch ein Antrag kommt und die Zulassung vielleicht irgendwann da ist. Dann gibt es andere Therapieansätze, jetzt 'ne andere Erkrankungsgruppe, nicht die Retinopathia pigmentosa, sondern Morbus Stargardt. Das ist eine der häufigsten Erkrankungen der Netzhautmitte. Während die Retinopathia pigmentosa vor allen Dingen zuerst die äußeren Netzhautzellen betrifft, betrifft der Stargardt zuerst das Zentrum, und das äußere Gesichtsfeld bleibt erst mal erhalten. Es kommt dort auch zu einem Zelluntergang, also einer Atrophie der Netzhautzellen und des Pigmentepithels eben in der Mitte des Auges. Und hier gibt es eine Therapie, die in Studien ebenfalls positive Ergebnisse gebracht hat. Das ist das sogenannte Tinlare- bant, das ist in Tablettenform einzunehmen, täglich. Es reduziert ein bestimmtes Protein im Auge, das Vitamin A transportiert, und damit reduziert das die Bildung von toxischen Nebenprodukten. Das heißt, beim Morbus Stargardt, ABCA4, ist es so, dass toxische Produkte vermehrt entstehen und/oder weniger gut abtransportiert werden und dadurch eine Erkrankung entsteht. Und diese Therapie soll versuchen, diese toxischen Produkte zu reduzieren. Es gab in den Studien bei den Patienten, die untersucht wurden, hier eine Verringerung des Wachstums dieser Atrophiezone. Also es konnte nicht verbessert werden, nicht geheilt werden, aber das Fortschreiten wurde ausgebremst, immerhin. Als Nebenwirkung gab es so ein bisschen, also teilweise, Schwierigkeiten bei der Dunkeladaptation, das muss man dazusagen, also dass die Patienten dann eher Schwierigkeiten hatten in der Dämmerung oder wenn's vom Hellen ins Dunkle geht. Ja, aber auch hier ist die Therapie so wirksam gewesen, dass sie eingestuft wurde als Breakthrough, Fast Track, Orphan Drug, also das heißt, einen schnelleren Durchlauf bekommen soll durch die Zulassungsprozesse. Und der Antrag in den USA ist im April dieses Jahres gestellt worden, also ganz frisch alles und vielleicht, hoffentlich, irgendwann in der Zukunft auch bei uns verfügbar. Das war's jetzt leider schon mit den Therapien, die verfügbar sind oder zeitnah vielleicht verfügbar werden. Was können wir denn trotzdem machen? Es macht trotzdem Sinn, dass man zum Augenarzt geht, wenn man eine Erkrankung hat, eine Erberkrankung an der Netzhaut, und man weiß, es gibt im Moment noch keine Therapie für mich. Dann kann es trotzdem sein, dass Augenärzte helfen können. Es gibt häufig Begleitbefunde wie zum Beispiel Linsentrübungen, die bei diesen Patienten etwas häufiger entstehen können, oder eben Wassereinlagerungen in der Netzhautmitte. Und manchmal kann man hier dann doch durch eine Therapie eine gewisse Verbesserung der Sehkraft erreichen, auch wenn man die eigentliche Netzhauterkrankung noch nicht behandeln kann. Also in augenärztlicher Kontrolle bleiben macht auf jeden Fall Sinn. Was, finde ich, noch mindestens so wichtig ist und leider häufig sehr unterschätzt wird von den Augenärzten – und der Professor Schrage ist ja auch ein großer Verfechter und Vorreiter, wie es eigentlich laufen sollte und könnte –, dass man eben informiert darüber, was es für ein riesiges Versorgungsangebot gibt. Und Sie sind genau die falsche Zielgruppe, denn Sie sind alle hier, in der größten Messe, die wir haben, die genau das zum Ziel hat. Und es ist wichtig, dass wirklich alle Augenärzte verstehen, dass man diese Information an die Patienten weitergeben muss. Denn es gibt so viele unterschiedliche Organisationen, die sich wirklich Mühe geben, viel auch ehrenamtlich, um Patienten an die richtigen Ansprechpartner weiterzuleiten. Es gibt Unterstützung in allen Bereichen des Alltags, von der Schule über Berufswahl über Frühförderung, Mobilitätstraining, verschiedene Hilfsmittel, Sehhilfen, Kantenfilter, mittlerweile auch – ich find's extrem spannend – künstliche Intelligenz. Es gab am Mittwoch, glaub ich, von Ihnen auch einen Vortrag, den ich leider verpasst habe, mir unbedingt aber auch noch anhören möchte, weil das sich auch hier so rasant weiterentwickelt, was wir für Möglichkeiten haben, einfach den Alltag zu erleichtern, auch wenn wir die Erkrankung vielleicht noch nicht behandeln können. Es gibt zum Beispiel Brillen, in denen kleine Kameras eingebaut sind, kleine Mikrofone im Bügel, und ich kann mich wie mit Siri oder mit anderer KI im Handy, mit Chat- GPT, mit dieser Brille unterhalten und sagen: Lies mir mal den Busplan vor, oder: Welche Farbe hat das T-Shirt? Und auch das, was aufgenommen wird, auf ein Handy aufspielen, sei es meins, oder – ein Patient hat mir neulich erzählt, er hat sich die Brille gekauft und findet es ganz großartig, denn wenn er jetzt Klamotten kaufen geht, schaltet er seine Frau auf und fragt sie, welches T-Shirt, ja, vielleicht das schickere ist. Gut, man kann auch ein Foto schicken, aber ich will damit einfach sagen: Es gibt unheimlich viel, was sich dort entwickelt, was sich tut. Und ich glaube, es ist gerade für Patienten, wo wir noch keine Therapie haben, ganz wichtig, darüber informiert zu sein, damit man zumindest im Alltag eben alle Unterstützung hat. Da geh ich grad mal drüber: Warum Spezialsprechstunde? Ich glaub, das haben wir jetzt ausführlich besprochen. Wer sich im Internet noch mal weiter auch selber informieren möchte: Auch hier gibt es sehr gute Webseiten, zum Beispiel den se- atlas, Atlas für seltene Erkrankungen, wo man unterschiedliche Informationen über die Erkrankung bekommen kann, aber auch über behandelnde Zentren, wer ist Experte wofür, Orphanet ebenfalls, clinicaltrials. gov, hier findet man alle Informationen zu laufenden klinischen Studien. Und bei uns an der Uniklinik machen wir gerade eine Fragebogenstudie zur Versorgungssituation von Patienten mit Erberkrankungen, wo wir mal wirklich wissen möchten – ich fürchte, es dauert ja bestimmt 'ne halbe Stunde, da durchzugehen, aber wo wir wissen möchten: Was sind Ihre Erfahrungen, wie lang hat's gedauert, bis Ihre Erkrankung diagnostiziert wurde, welche Hilfsorganisationen kennen Sie, um einfach zu ermitteln: Wo ist der Versorgungsbedarf, wie kann man das verbessern, damit das noch mal deutlicher belegt wird. Zusammenfassend kann man sagen: Erbliche Netzhauterkrankungen sind zwar selten, zählen aber trotzdem noch zu den häufigsten bislang eben noch nicht behandelbaren Erkrankungen, die möglicherweise in einem starken Sehverlust enden könnten. Es gibt noch keine Lösung für alle Patienten, aber es gibt wirklich erste kausale Therapieoptionen und mehrere sehr konkrete Therapieansätze, die möglicherweise in der Zukunft eben doch helfen könnten. Es gibt rasante Fortschritte in der Bildgebung, in der Genetik und in den Ansätzen neuer Therapiestudien, auch mit künstlicher Intelligenz, sodass ich immer wieder betonen möchte: Genetische Untersuchung macht Sinn, Anbindung an eine Spezialsprechstunde macht Sinn, sich informieren über klinische Studien und über Hilfsangebote. Und eben auch die Zentren für seltene Erkrankungen: wirklich sehr positiv, dass es diese gibt mittlerweile und dass sie eben dabei helfen, Diagnostik zu beschleunigen, Zusammenarbeit zu ermöglichen und damit hoffentlich auch die Versorgung der Patienten jetzt und in der Zukunft zu verbessern. Und damit möchte ich mich ganz herzlich bedanken. Danke. Ja, ganz herzlichen Dank. Ich denke, es gibt einen Haufen Fragen. Keine? Das glaub ich nicht. Sie können sich melden, ich komm zu Ihnen. Momentchen. Ja, im Chat gibt's Fragen, danke. Und dann fangen wir mal im Chat an, das haben wir noch nicht gemacht, ne? Danke. [Name] fragt: „Gibt es auch ein Register für klinische Studien, die Patienten nutzen können?“ Ja, es gibt unterschiedliche klinische Studienregister. Also es gibt unterschiedliche Register, an die ich mich wenden kann, wenn ich eine Erkrankung habe. Über die PRO RETINA kann man sich registrieren. Auch unterschiedliche Unikliniken haben Register, dort kann man sich anmelden, damit es erfasst wird. Potenziell können auch die Organisationen von klinischen Studien darüber dann schneller Patienten gewinnen. Wir haben das zum Beispiel bei uns in der Uniklinik Frankfurt auch so, dass wir alle Patienten erfassen, die bei uns in der Sprechstunde sind. Und wenn dann eine neue Therapiestudie startet und Patienten gesucht werden, dann gehen wir durch unsere Tabellen und schauen nach, ob wir jemanden mal gesehen haben und dann potenziell auch kontaktieren können, wenn er zugestimmt hat, dass er potenziell teilnehmen kann. Wenn das die Frage war. Ansonsten ist ClinicalTrials die größte Datenbank, um eben nachzuschauen, welche Studien grad laufen. Wie ist es einzuordnen – ich stell kurz die Frage, weil's genau der Zusammenhang ist: Die PRO RETINA betreibt ja diese große Datenbank für die Patienten und versucht, ja, sozusagen dann zuzuordnen, wenn eine entsprechende Studie in Gang kommt, diese Patienten anzusprechen. Die Daten werden nicht verkauft, sondern PRO RETINA sagt: Wir kriegen das Angebot über 'ne Studie, und dann informieren wir dich. Ist das sinnvoll für einen Patienten oder nicht? Also ich denke, in jedem Fall dann, wenn ich Interesse habe, dass ich möglicherweise an einer Studie teilnehmen möchte. Also wenn man sagt: Prinzipiell kommt das für mich infrage, wie sind meine besten Chancen, dass ich über neue Studien informiert werde, dann, denke ich, ist das eine. Natürlich kann ich mich jeden Monat hinsetzen und auf ClinicalTrials suchen, das ist aber extrem aufwendig und vielleicht nicht unbedingt ratsam. Oder ich melde mich bei Selbsthilfegruppen: PRO RETINA, Retina plus, das sind alles Selbsthilfegruppen, die – ich seh Sie auch im Publikum – die Möglichkeit bieten, dass man eben darüber dann auch sich anmelden kann, informiert werden kann, oder über die Unikliniken, wenn die Uniklinik eben diese Datenbanken selber auch führt und anbietet. Vorher – vorher kam die Therapie für Stargardt, und bei mir ist es so: Also ich bin 57, und 45 Jahre lang dachte man, ich hätte Stargardt, und dann wurde durch eine genetische Untersuchung festgestellt, dass ich Morbus Best habe, und zwar, dass ich diese defekten BEST1-Gene habe. Und würde jetzt diese Therapie von Stargardt auch bei Morbus Best nutzen, oder ist es dann doch was ganz anderes? Das ist dann tatsächlich doch ein anderes Gen, was ursächlich ist, und dementsprechend würde diese Therapie dann für den Morbus Best nicht eingesetzt werden können. Aus dem Chat: „Gibt es eine Therapie, dass man bei LHON die Vererbung unterbrechen kann, also dass ich als Mutter die Krankheit nicht weitergeben kann?“ Also da gibt es generell noch keine Therapien, die wir machen können, damit man sicherstellt, dass man eine Erberkrankung nicht an seine Kinder weiter- gibt. Es ist in Deutschland nicht möglich. Ja, man kann genetisch beraten. Je nach Erkrankung oder je nach Vererbungsmuster kann man beide Partner testen, in der genetischen Beratung sich beraten lassen, wie hoch das Risiko ist, dass das Kind 'ne Erkrankung bekommt, also generell gesprochen, über alle Krankheitsbilder. Das kann man tun, aber vermeiden kann man das nicht. Das heißt – Keimbahntherapie ist ein ganz umstrittenes Thema, ne? Herr Bolz, da können Sie was zu sagen, ne? Also das ist jetzt bei – ja, also dann bei mitochondrial bedingter Krankheit ist das ja – ist das machbar, sozusagen durch – einfach eine Spender- eizelle zu nehmen, der man den Zellkern aber nimmt, und damit einfach praktisch gewährleistet, dass gesunde Mitochondrien, normale Mitochondrien weitergegeben werden. Aber wie Sie sagen, ist das kein Standard, kein Routineverfahren. Also es wurde in England, ich glaub, auch in Mexiko relativ früh schon angewendet, aber ist jetzt nicht 'ne breit verfügbare Therapie, ist aber an Primaten, an Affen, ursprünglich auch mal angewendet worden und schon machbar, sehr aufwendig. Ich würd auch nicht ausschließen, dass es in Zukunft verfügbarer wird, aber – ja. Ich mein, das ist jetzt speziell für die Lebersche hereditäre – natürlich genau der Punkt, wenn die mitochondrialen Erkrankungen – das haben wir jetzt ein bisschen verschwiegen, ja, es gibt doch diesen ganz besonderen Fall, dass die Mitochondrien, unsere Zellkraftwerke, ein eigenes Genom haben. Und das wird separat mütterlich weitergegeben, und dieses Genom kann man tatsächlich separat austauschen. Das ist fast das Einzige, wo das so mechanistisch geht, wie Herr Professor Bolz gesagt hat: Eizelle raus und die andere Eizelle oder den Kern rein, und dann hat man sozusagen eine Eizelle, die diesen Gendefekt nicht mehr trägt. Weitere Fragen? Sie haben die Experten hier, wirklich. Also ich bin immer froh, wenn die beiden hier sind, weil ich lern hier so viel, das ist großartig. Deswegen bin ich immer ganz glücklich, und ich hoffe, dass Sie auch was mitnehmen. Und ja, irgendwelche Fragen noch, die Sie betreffen oder das Thema betreffen, sonst gerne auch im Nachhinein noch ansprechen. Ja, genau, da kommt noch mal – ja, Momentchen, ich komm zu Ihnen. Da muss ich mich jetzt mal durchschlängeln bei Ihnen, damit ich mit dem Mikro hinkomme, damit der Chat auch teilnehmen kann. Ja, danke schön. Vermutlich ist das vielleicht eine dumme Frage, egal. Wenn ich Bekannten erzähle, ich hab, ja, so 'ne Netzhauterkrankung, dann kommt oft mal die Frage: Ja, kann man nicht 'ne Netzhauttransplantation machen? Ich bild mir ein, ich hab schon mal von fachlich versierten Menschen gehört, dass das nicht geht. Aber vielleicht können Sie da noch mal einen Kommentar zu geben, wie das damit aussieht, was ich darauf am besten antworten kann. Ja, also Netzhauttransplantation gibt's leider bislang keine. Am Auge kann man die Hornhaut transplantieren, also den vorderen Bereich, die durchsichtige Scheibe des Auges. Die Netzhaut selber kann man nicht transplantieren. Es gibt tatsächlich Studienansätze, dass man Zellen unter die Netzhaut transplantiert. Es gibt auch Studien, dass man Chips unter die Netzhaut setzt und damit 'ne Funktion wiederherstellt, aktuell relativ weit fortgeschrittene Studien bei altersbedingter Makulaerkrankung, wo man mit solchen Chips tatsächlich sehr gute Erfolge erzielt hat. Die Chips, ja, das könnte auf uns zukommen in der Zukunft. Für die Erberkrankungen hat das damals leider nicht funktioniert, dass das in den klinischen Alltag wirklich integriert werden konnte mit diesen Chips. Aber Netzhauttransplantation selber, nein, gibt's leider nicht. Vielen Dank! Wir hoffen, der Vortrag hat Ihnen gefallen. Mehr Informationen finden Sie unter sightcity.net/F033003. Vielen Dank und bis zur nächsten SightCity!